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本研究の目的は、横紋筋の収縮装置「サルコメア」の恒常性維持機構を、アクチン合制御の観点から明らかにすると同時に、その破綻がもたらす病態を明らかにすることである。具体的には、サルコメア構造の形成に必須であることを申請者が明らかにしたアクチン重合制御因子Fhod3の遺伝子改変マウスの表現型、およびヒト心筋症で見出されたFhod3遺伝子の変異を手がかりに、サルコメアの構築とその恒常性維持において、アクチン重合制御機構が果たす役割とその制御シグナルを明らかにすることを目指している。これまでにFhod3欠損マウスを作出し、ホモ欠損マウスは胎生8.5日以降の筋原線維の成熟を伴う心筋発達が損なわれる結果、胎生11.5日までに心不全兆候を伴って死亡することを明らかにした。しかしながら、同マウスでは最終的に分化した心臓が形成されないために、成体の成熟した心筋サルコメアにおけるアクチン重合制御機構の役割は不明であった。本年度は、Cre-loxPシステムを用いたFhod3コンディショナルノックアウトマウスを作出し、出生直後の心筋に特異的なMCKプロモーターの下流でCreリコンビナーゼを発現する系統と交配し、出生後の心臓特異的にFhod3を欠損するマウスを作出した。本Fhod3条件的欠損マウスは著明な心肥大とサルコメア構造の破綻を伴って生後２週間前後で死亡したことから、Fhod3によるアクチン重合制御は一旦完成した心筋サルコメアにおいても必須であることが示された。
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