研究課題
本研究の目的は、横紋筋の収縮装置「サルコメア」の恒常性維持機構を、アクチン合制御の観点から明らかにすると同時に、その破綻がもたらす病態を明らかにすることであった。これまでに、アクチン重合制御因子Fhod3欠損マウスを作出し、ホモ欠損マウスは胎生8.5日以降の心筋発達が損なわれる結果、胎生11.5日までに心不全によって死亡することを明らかにした。しかしながら、同マウスでは最終的に分化した心臓が形成されないために、成体の成熟した心筋サルコメアにおけるアクチン重合制御機構の役割は不明であった。本年度は、出生期および成獣期に心臓特異的にFhod3蛋白質を欠損するコンディショナル・ノックアウト(cKO)マウスをそれぞれ作出し、その形態的・機能的解析を行った。出生期cKOマウスは、サルコメア構造の破綻を伴う心不全によりほとんどが新生仔期に死亡した。一方で、成獣期cKOマウスは致死とならず、軽度の心拡大と心機能の低下を認めるもサルコメア構造の破綻は認めなかった。しかしながらα1アドレナリン受容体刺激に対して、成獣期cKOマウスはコントロールマウスと比較して、より高度の心肥大と心機能の低下を認めた。以上より、Fhod3によるアクチン重合制御機構は出生期および成獣期の心臓において、心筋の肥大応答に関与することが示唆された。さらに、その分子機序を明らかにするために、Fhod3の結合蛋白質を探索した結果、心筋症の原因遺伝子として知られる心筋ミオシン結合蛋白質Cと直接結合すること、この結合が心筋ミオシン結合蛋白質Cの欠損による心筋症様病態の発現に深く関わる可能性を見出した。
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