分化特異的な遺伝子発現を司るエンハンサーでのヒストンバリアントH3.3の機能評価

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460373
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 西山 晃 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (80589664)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 転写因子 / 細胞分化 / エピジェネティックス / ヒストンバリアント / ヒストン修飾

研究実績の概要

細胞分化は、未成熟な細胞が最終的に組織特異的な機能を獲得する過程であり、この過程においては細胞系譜特異的な遺伝子の発現が重要である。この遺伝子発現制御には、エピジエネティック制御も重要な役割を持ち、その中でもヒストンバリアントH3.3は「転写の記憶」を担う。H3.3は転写の亢進した領域に加え、分化特異的な遺伝子のエンハンサー領域にも予備的に取込まれる。一方エンハンサー領域におけるH3.3の取込み機能に加え、H3.3がどのようにして分化特異的な遺伝子発現に貢献するか、また分化特異的な遺伝子発現と「転写の記憶」との関連など、解明されるべき重要な点が多く残っている。本研究では、転写因子IRF8が誘導する単球分化でのH3.3の機能や取込み機構の解析を行い、細胞分化に必須な遺伝子発現を適切に導く分子機構を理解することを目的とし、研究を進めてきた。
これまでIRF8の標的遺伝子である転写因子Klf4の遺伝子発現をモデルとして解析を行ってきた。Klf4遺伝子には広大なエンハンサーが存在しており、IRF8の結合が起点となり遺伝子発現を導く。H3.3はエンハンサーと遺伝子の両領域に、同時に蓄積する分子の中で最も早く取込まれ、両領域を結びつける重要な役割を担うと考えられた。さらに、各々の領域を欠失させると、もう一方の活性化が不全となり、両領域が連携して遺伝子発現を導く可能性が見出された。以上の結果から、H3.3は遺伝子発現誘導の過程の中で、エンハンサーと遺伝子の双方の連携を導く役割を持つ可能性が示唆された。
今後、さらに分化特異的な遺伝子発現におけるH3.3の役割を解析していきたいと考えている。本研究の成果は、血球分化の分子機構の理解のみならず、遺伝子発現の制御破綻による発生異常や白血病、がんなどの病態理解や治療法開発に繋がると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Generation and gene expression profiling of 48 transcription-factor-inducible mouse embryonic stem cell lines (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K., Sharov A.A., Piao Y., Amano M., Yu H., Nishiyama A., Dudekula D.B., Schlessinger D., Ko M.S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 25667
  • DOI: 10.1038/srep25667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription elongation factor Brd4-P-TEFb accelerates intestinal differentiation-associated SLC2A5 gene expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Inamochi Y., Dey A., Nishiyama A., Kubota T., Ozato K., Goda T., Mochizuki K.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 7 ページ: 150-156
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lyn Kinase Suppresses the transcriptional activity of IRF5 in the TLR-MyD88 pathway to restrain the development of autoimmunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Akiyama A., Takasuna M., Umehara M., Suzuki S., Ichino M., Matsunaga S., Kimura A., Kimura Y., Yanai H., Miyashita S., Kuromitsu J., Tsukahara K., Yoshimatsu K., Endo I., Yamamoto T., Hirano H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 ページ: 319-332
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.07.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic TBCD Mutations Cause Early-Onset Neurodegenerative Encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake N., Fukai R., Ohba C., Chihara T., Miura M., Shimizu H., Kakita A., Imagawa E., Shiina M., Ogata K., Okuno-Yuguchi J., Fueki N., Ogiso Y., Suzumura H., Watabe Y., Imataka G., Leong H.Y., Fattal-Valevski A., Uri Kramer U., Miyatake S., Kato M., Okamoto N., Sato Y., Mitsuhashi S., Nishino I., Kaneko N. et al.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 99 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Stepwise and mutual activation between distal enhancer and proximal promoter in the induction of cell differentiation-related genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Nakabayahi J., Fushimi K., Tamura T.
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH joint Symposium
  • 発表場所: 東北大学星陵オーディトリアム(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-02-15 – 2017-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞分化特異的な遺伝子発現を導く遠位エンハンサーと近位プロモーター領域間での相互活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 伏見 健太郎, 田村 智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2017
  • 発表場所: 一宮シーサイドオーツカ(千葉県一宮町)
  • 年月日: 2017-01-30 – 2017-02-01
• [学会発表] 細胞分化特異的な遺伝子発現を導く遠位エンハンサーと近位プロモーター領域間での相互活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 伏見 健太郎, 田村 智彦
  • 学会等名: 第34回染色体ワークショップ・第15回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: かずさアカデミアホール(千葉県木更津市)
  • 年月日: 2017-01-11 – 2017-01-13
• [学会発表] IRF5 hyperactivation caused by Lyn deficiency is linked to the development of SLE-like disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Ichino M., Yanai H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Lyn suppresses IRF5 by preventing the stepwise IRF5 post-translational modifications (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato G.R., Ban T., Nishiyama A., Ichino M., Yanai H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] BCR-ABL promotes the generation of basophils expressing high levels of the immune checkpoint related protein PD-L1 in a murine CML model (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N., Nishiyama A., Sasaki H., Koizumi S., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Soluble factors derived from BCR-ABL-expressing hematopoietic cells inhibit the development of dendritic cells in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada I., Ichino M., Nishiyama A., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] 細胞分化特異的な遺伝子発現を導く遠位エンハンサーとプロモーターの相互活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 伏見 健太郎, 田村 智彦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] BCR-ABL induces the formation of activate enhancers for immunosuppressive genes (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Koizumi S., Sasaki H., Kaneko N., Harada I., Tamura T.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] C/EBPβ mediates the repression of Irf8 expression and dendritic cell development by BCR-ABL (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H., Nishiyama A., Koizumi S., Kaneko N., Yokota A., Hirai H., Nakabayashi J., Tamura T.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [図書] 白血病学（下） (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村智彦, 西山 晃
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] 免疫学教室 - 横浜市立大学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/