研究課題
スフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1PR)のあるサブタイプのノックアウト(KO)及び同腹野生型(WT)マウスを用いて、ブレオマイシン(BLM)による慢性炎症と肺線維化におけるS1P情報伝達系の役割を検討した。β-ガラクトシダーゼノックインマウスの検討により、肺組織の線維芽細胞とマクロファージ(Mf)に発現を確認した。KO/WTマウス間で骨髄移植を行った後、BLM負荷したところ、宿主遺伝型にかかわらず、KOマウスの骨髄を移植した場合にWTからの骨髄移植に比べて肺胞洗浄液(BAL)中のMf数と肺線維化がいずれも顕著に軽減した。マイクロアレイ解析およびqPCR解析の結果、BLM負荷群において肺組織に発現が上昇するサイトカインのうち、特定の複数種類の上昇がKOマウスにおいて顕著に低減することを見出した。KO/WTマウスから単離した肺胞マクロファージの培養系において、これらのうちある線維化関連サイトカインの作用を比較検討したところ、STAT6リン酸レベルはKOマウスにおいて約75%軽減し、STATタンパクレベルは不変だった。当該サイトカインの受容体発現レベルはKO/WT間で差を認めなかった。以上から、このサイトカインに関しては、受容体活性化以降のシグナル伝達が当該S1P情報伝達系によって増強されることが分かった。当該S1PRの選択的阻害薬または生理食塩水（コントロール）をWTマウスに投与して比較検討した結果、コントロール群に比べて阻害薬投与群においてBLMによる線維化が半減することを見出した。以上から、このS1PRサブタイプがBLMによる肺の慢性炎症・線維化の増悪に関与していること、選択的阻害薬が肺線維症の新規治療薬となりうることが明らかとなった。
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