特徴的なリン脂質組成形成による生体機能調節の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460380
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 進藤 英雄 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (10401027)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 生化学 / リン脂質 / 生体膜 / リゾリン脂質アシル転移酵素 / 脂質メディエーター

研究実績の概要

血小板活性化因子（PAF）生合成酵素であるLPCAT2の解析が進んだ。PAFやATPによる刺激で３０秒程度で活性化された。これはcPKC経路による３４番目のSerのリン酸化によるものであった。これでマクロファージにおいてLPCAT2の３種類の調節機構が解明された（Morimoto et al J Biol Chem. 2014）。さらに１７万化合物をスタートにLPCAT2阻害剤スクリーニングも行った。LPCAT2阻害剤としてTSI-01を報告した(Tarui et al. J Lipid Res. 2014)。
LPCAT1欠損マウスは過換気呼吸モデルで致死率が高いことがわかった。これは肺サーファクタント脂質の質が変化することにより、肺にダーメジがあり、炎症を誘発したためであった(Harayama et al. Cell Metab. 2014)。また、同論文でホスファチジルコリン生合成メカニズムの一端を報告した。18:2や22:6の脂肪酸はホスファチジン酸生合成の段階、16:0や18:1の脂肪酸はホスファチジルコリン生合成の段階で組み込まれやすいことがわかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LPCAT2の酵素学的な解析とLPCAT1欠損マウスの肺機能への影響を発表できたので、おおむね順調である。
他のマウスに関しては引き続き継続している。

今後の研究の推進方策

引き続き酵素欠損マウスを用いたリン脂質代謝解析を行う。
LPCAT1欠損マウス：肺疾患、LPCAT2欠損マウス：炎症モデル実験、LPCAT3欠損マウス：リン脂質中アラキドン酸機能解析
また、細胞レベルでも分化によるリン脂質、生合成酵素、脂肪酸組成の違いをプロファイリングし、機能との関連を調べる。

研究成果

• [雑誌論文] Role of p38 mitogen-activated protein kinase in linking stearoyl-CoA desaturase-1 activity with ER homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koeberle, A., Pergola, C., Shindou, H., Koeberle, SC., Shimizu, T., Laufer, SA., and Werz O.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diversity and function of membrane glycerophospholipids generated by the remodeling pathway in mammalian cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa, D., Hashidate, T., Shimizu, T., and Shindou, H.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 55 ページ: 799-807
  • DOI: 10.1194/jlr.R046094
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid Production of Platelet-activating Factor Is Induced by Protein Kinase Cα-mediated Phosphorylation of Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, R., Shindou, H., Tarui, M., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 15566-15576
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.558874
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] elective inhibitors of a PAF biosynthetic enzyme lysophosphatidylcholine acyltransferase 2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tarui, M., Shindou, H., Kumagai, K., Morimoto, R., Harayama, T., Hashidate, T., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., Nagase, T., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 55 ページ: 1386-1396
  • DOI: 10.1194/jlr.M049205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysophospholipid acyltransferases mediate phosphatidylcholine diversification to achieve the physical properties required in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harayama, T., Eto, M., Shindou, H., Kita, Y., Otsubo, E., Hishikawa, D., Ishii, S., Sakimura, K., Mishina, M., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 20 ページ: 295-305
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 生体膜脂質の多様性形成と多様な役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 進藤英雄
  • 学会等名: 第９回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: 理研横浜
  • 年月日: 2015-03-13 – 2015-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] 生体膜リン脂質脂肪酸多様性形成メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 進藤英雄
  • 学会等名: 第２回JFAS
  • 発表場所: 東京秋葉原AKIBAホール
  • 年月日: 2015-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] Lysophosphatidic acid acyltransferase 4 (LPAAT4), a novel enzyme with activity for incorporating DHA into glycerophospholipids (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Eto, Hideo Shindou, Takao Shimizu
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 新宿 京王プラザホテル東京
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] dentification of lysophosphatidic acid acyltransferase 4 (LPAAT4), a possible role for incorporating DHA into glycerophospholipids (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Eto, Hideo Shindou, Takao Shimizu
  • 学会等名: Max Planck-The University of Tokyo Center Symposium 2014
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 2014-12-17
• [学会発表] 生体膜リン脂質生合成メカニズム～ようやくわかってきた生体膜多様性形成の分子メカニズム～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 進藤英雄
  • 学会等名: 文部科学省大学間連携共同教育推進事業 地域連携による「ものづくり」継承支援人材育成協働プロジェクト
  • 発表場所: 九州歯科大学
  • 年月日: 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Membrane remodeling by lysophospholipid acyltransferases (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideo Shindou and Takao Shimizu
  • 学会等名: Conferences Jacques Monod
  • 発表場所: Roscoff (Brittany), France
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] ドコサヘキサエノイル-CoA (DHA-CoA) 特異的新規リゾホスファチジン酸アシル転移酵素LPAAT4の同定およびアルツハイマー病との関連についての解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 衛藤樹, 橋本唯史, 進藤英雄, 岩坪威, 清水孝雄
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] 新規肺胞腔内脂質結合タンパク質Sec14-like 3の生化学的機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菱川大介, 進藤英雄, 原山武士, 小笠原理恵, 諏訪部章, 清水孝雄
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] 生体膜リン脂質多様性形成メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 進藤 英雄, 森本 亮, 垂井 愛, 衛藤 樹, 原山 武士, 清水 孝雄
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of novel pulmonary surfactant lipid-related protein, Sec14-like 3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hishikawa, Hideo Shindou, Takeshi Harayama, Rie Ogasawara, Akira Suwabe, and Takao Shimizu
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: Vermont Academy Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2014-07-27 – 2014-08-01
• [学会発表] Identification of a novel lysophosphatidic acid acyltransferase enzyme (LPAAT4) with preference for polyunsaturated fatty acyl-CoA (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Eto, Hideo Shindou, Takao Shimizu
  • 学会等名: 55th International Conference on the Bioscience of Lipids: Lipids as Mediators of Health and Disease
  • 発表場所: University of Aberdeen Aberdeen AB24 3FX Scotland
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-27
• [学会発表] Phosphorylated lysophosphatidylcholine acyltransferase 2 (LPCAT2) mediates rapid platelet-activating factor (PAF) production following PAF- or ATP-stimulation in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryo Morimoto, Hideo Shindou, Megumi Tarui, Takao Shimizu
  • 学会等名: 55th International Conference on the Bioscience of Lipids: Lipids as Mediators of Health and Disease
  • 発表場所: University of Aberdeen Aberdeen AB24 3FX Scotland
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-27
• [学会発表] 新規肺胞腔内分泌タンパク質Sec14-like 3の生化学的機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菱川大介、進藤英雄、清水孝雄
  • 学会等名: 第13回 肺サーファクタント分子病態研究会
  • 発表場所: 札幌医科大学 記念ホール
  • 年月日: 2014-06-21
• [学会発表] PKCαを介した血小板活性化因子合成酵素LPCAT2のリン酸化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森本 亮、進藤 英雄、垂井 愛、清水 孝雄
  • 学会等名: 第56回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学 東大阪キャンパス
  • 年月日: 2014-06-07
• [学会発表] High-throughput screeningによるPAF生合成酵素（LPCAT2）阻害剤の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 垂井 愛、進藤 英雄、森本 亮、原山 武士、橋立 智美、熊谷 和夫、長野 哲雄、長瀬 隆英、清水 孝雄
  • 学会等名: 第56回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学 東大阪キャンパス
  • 年月日: 2014-06-07
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸含有リン脂質合成に関わる新規リゾホスファチジン酸アシル転移酵素(LPAAT4)の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 衛藤 樹、進藤 英雄、清水 孝雄
  • 学会等名: 第56回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学 東大阪キャンパス
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] Rapid phosphorylation and activation of lysophosphatidylcholine acyltransferase 2 via protein kinase c (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideo Shindou, Ryo Morimoto, Megumi Tarui, Takao Shimizu
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: Sheraton At The Falls 300 3rd Street Niagara Falls, NY14303
  • 年月日: 2014-06-01 – 2014-06-06
• [図書] 循環Plus (2015)
  • 著者名/発表者名: 進藤英雄
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: メディカルトリビューン
• [図書] 分子呼吸器病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菱川大介、進藤英雄、原山武士、小笠原理恵、諏訪部章、清水孝雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 日本肺サーファクタント・界面医学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小笠原理恵、小笠原勝利、松浦絵里、石田欣二、菱川大介、進藤英雄、清水孝雄、遠山稿二郎、諏訪部章
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本肺サーファクタント・界面医学会
• [図書] 日本肺サーファクタント・界面医学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 進藤英雄
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本肺サーファクタント・界面医学会
• [図書] 医学のあゆみ (2014)
  • 著者名/発表者名: 進藤英雄
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 進藤英雄のWebページ
  • URL: http://www.ncgmlipidsp.jp/members/1.html