統合失調症様行動異常におけるDgcr8 の機能と作用部位の同定

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460381
• 研究機関: 滋賀県立成人病センター（研究所）
• 研究代表者: 村木 一枝 滋賀県立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (10725857)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 22q11欠損症候群 / Dgcr8 / miRNA / 介在神経細胞 / 統合失調症

研究実績の概要

ヒトで統合失調症を多発する22q11.2欠損症候群のモデルマウスを用いて、22q11.2領域に存在するmiRNA のプロセッサーのDgcr8 の欠損によるCxcl12 (Sdf1)/Cxcr4 シグナルの障害を引き起こすことによって、海馬の歯状回と大脳皮質の介在神経細胞の発生異常につながることを見出してきた。Dgcr8 の欠損によって前頭葉依存性の作業記憶が障害されることが報告されている。　我々は、中枢神経系のどの部位のどの細胞種でDgcr8が欠損することによって作業記憶の障害が起こるのか検討するため、Cre/loxP を用いたDgcr8過剰発現系の樹立を目指している。今回、我々は、全身で恒常的に発現されるROSA locus にCre/loxP制御stop codon を伴ったDgcr8 をknockinしたBAC のBAC　tg mice を樹立した。現在、樹立したBAC tg mice を介在神経細胞の前駆細胞にCre を特異的に発現するDlx5/6-Cre transgenic mice と掛け合わせ、介在神経細胞特異的にDgcr8 の過剰発現を誘導できるか検討を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り、ROSA locus にCre/loxP制御stop codon を伴ったDgcr8 をknockinしたBAC transgenic mice を作成した。

今後の研究の推進方策

Cre/loxP制御Dgcr8過剰発現BAC のBAC　transgenic mice をDlx5/6-Cre transgenic mice、22q11欠損症候群モデルマウスと掛け合わせ、介在神経特異的Dgcr8の過剰発現が22q11欠損症候群モデルマウスが示す介在神経発生異常を補償できるか検討を行う。　神経発生異常が補償された場合、このBAC tg mice を用いて22q11欠損症候群モデルマウスが示すMK801 への反応性の異常や、PPI障害にDgcr8 過剰発現が及ぼす影響の検討を行う。

次年度使用額が生じた理由

BAC transgenic mice の作成に時間がかかっていたため、購入予定の機器の購入ができなかったため。

次年度使用額の使用計画

速やかに機器の購入を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Polymorphism within a Neuronal Activity-Dependent Enhancer of NgR1 Is Associated with Corpus Callosum Morphology in Humans (2015)
  • 著者名/発表者名: Isobe M, Tanigaki K, Muraki K, Miyata J, Takemura A, Sugihara G, Takahashi H, Aso T, Fukuyama H, Hazama M, Murai T
  • 雑誌名: Mol Neuropsychiatry 巻: 1 ページ: 105-115
  • DOI: 10.1159/000430463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenic trioxide sensitizes glioblastoma to a myc inhibitor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Y, Shiino A, Muraki K, Fukami T, Yamada S, Satow T, Fukuda M, Saiki M, Hojo M, Miyamoto S, Onishi N, Saya H, Inubushi T, Nozaki K, Tanigaki.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 10 ページ: e0128288
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0128288
  • 査読あり / オープンアクセス