研究課題
RIP-Creマウス（膵β細胞と視床下部でCreが発現）を用いたTrsp-CKOとNrf2-CKOの二重欠失マウスを作製し解析を行った。Trsp単独CKOマウスでは、膵β細胞障害は軽度であったが、Trsp-CKOとNrf2-CKOの二重欠失マウスでは重度の膵β細胞障害が引き起こった。しかしながら、Trsp単独CKOマウスで生じたインスリン抵抗性については、Trsp-CKOとNrf2-CKOの二重欠失マウスで悪化しなかったが、Trsp-CKOとKeap1-CKOの二重欠失マウスを作製したところ、インスリン抵抗性は劇的に改善した。RIP-Creマウス（膵β細胞と視床下部でCreが発現）を用いたTrsp-CKOマウスの視床下部の酸化ストレスマーカーの評価を行った。Trsp-CKOマウスの視床下部のマロンジアルデヒドに対する免疫染色で評価を行ったところ、染色性の増加を認めた。同マウスの視床下部をレーザーマイクロダイセクション法で分離し質量分析解析を行ったところ酸化脂質濃度の増加を認め、さらにイメージング質量分析解析により視床下部の酸化型グルタチオン濃度の増加を認めた。以上から、Trsp-CKOマウスの視床下部で実際に酸化ストレスの増加が確認できた。Ins1-Creマウス（膵β細胞でのみCreが発現）を用いたTrsp-CKOマウスの解析を行ったところ、インスリン抵抗性は誘導されなかった。これは、Trsp-CKOマウスにおけるインスリン抵抗性は膵β細胞ではなく、視床下部が原因であることが強く示唆される結果であった。以上の結果から、Nrf2は膵β細胞と視床下部の両方において酸化障害から組織を保護する作用を持つことが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
Trsp-CKOとNrf2-CKOの二重欠失マウスの解析や、視床下部での酸化ストレスマーカーの解析は、予定以上の成果が得られた。一方、末梢組織のインスリン抵抗性に関連した研究計画は進捗が無かった。
今後はTrsp-CKOとKeap1-CKOの二重欠失マウスの解析を中心に、視床下部を介したインスリン抵抗性の機序の解明を進める予定である。
今年度は末梢組織のインスリン抵抗性に関する研究が思うように進捗せず、その目的の消耗品代の消費が少なかった。
次年度に末梢組織のインスリン抵抗性に関する研究を実施する予定であり、その消耗品代として使用する予定である。
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Mol Cell Biol.
巻: 36 ページ: In press
PLoS One
巻: 10 ページ: e-0141960
10.1371/journal.pone.0141960. eCollection 2015
http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
