酸化ストレス増加が引き起こすインスリン抵抗性の病態解明とＮrf２の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460383
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 医学系研究科, 講師 (90396474)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 代謝学 / 酸化ストレス / インスリン抵抗性 / レプチン抵抗性 / 糖尿病 / 肥満 / Nrf2 / Keap1

研究実績の概要

３年目は、酸化ストレスの増加が引き起こすインスリン抵抗性の原因を解明を試みた。RIP-CreによるTrspCKOマウスの視床下部、肝臓、褐色脂肪組織を中心に解析を行なった。TrspCKOマウスでは、脳視床下部の酸化ストレスが増加していることをイメージング質量分析にて明らかにすることができた。肝臓の解析を行なったところ、インスリン投与後のインスリン下流シグナルが、TrspCKOマウスでは低下していた。一方、骨格筋ではインスリンシグナルの低下を認めなかった。肝臓でインスリンやレプチンに発現制御を受ける遺伝子の発現を解析したことろ、TrspCKOマウスではIgfbp2の発現量の低下を認めた。さらに、インスリンによる抑制的に発現制御を受ける糖新生遺伝子発現を調べたところ、Pck1遺伝子の発現がTrspCKOマウスの肝臓で増加しており、同マウスではピルビン酸負荷試験での血糖値上昇を認めたことから、実際に糖新生が亢進していることが明らかとなった。さらに、褐色脂肪組織の解析も行なったところ、TrspCKOマウスではエネルギー消費と関連するUcp1遺伝子発現の発現の低下を認め、Ucp1の発現量とマウス体重の間に有意な負の相関を認めた。
以上のRIP-CreによるTrspCKOマウスの解析から、視床下部の酸化ストレスは、肝臓でインスリンシグナルを抑制し、糖新生酵素の発現を促進とIgfbp2の発現抑制を介してい血糖値が上昇し、さらに褐色脂肪組織におけるUcp1発現を抑制することで体重を増加することを明らかにした。
以上の研究成果をまとめ、Cell Reports誌に論文として発表した。

研究成果

• [雑誌論文] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi C*, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A*, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M* (*Corresponding authors).
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 802 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2 improves leptin and insulin resistance provoked by hypothalamic oxidative stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y1, Uruno A*,1, Fukutomi T, Saito R, Saigusa D, Pi J, Fukamizu A, Sugiyama F, Takahashi S and Yamamoto M* (*Corresponding authors, 1Equal contribution).
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 ページ: 2030-2044
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2-mediated regulation of skeletal muscle glycogen metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uruno A*, Yagishita Y, Katsuoka F, Kitajima Y, Nunomiya A, Nagatomi R, Pi J, Biswal S and Yamamoto M* (*Corresponding authors).
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 ページ: 1655-1672
  • DOI: 10.1128/MCB.01095-15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] イソチアゾール骨格を有する新規Nrf2活性化剤の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤文彦、神野智之、中原基、水野貴志、竹内勝俊、荒井ゆかり、千代田幸治、川本雅毅、前田能崇、東知佳、林真貴子、津田直人、河路淳子、村井武彦、内田一也、神谷昌嗣、那波弘康、中尾一成、古迫正司、宇留野晃、山本雅之
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば（つくば国際会議場）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-11-30
• [学会発表] 糖尿病におけるKeap1-Nrf2系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2によるグリコーゲン分枝鎖酵素遺伝子発現制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相川享、宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] A novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Nakao K, Satoh F, Nakamura M, Furusako S, Saito R, Suzuki T, Uruno A, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2016-09-14 – 2016-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and Evaluation of Isothiazole-Based Novel Nrf2 inducers (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh F, Kamino T, Nakahara M, Mizuno T, Takeuchi K, Arai Y, Chiyoda K, Kawamoto M, Maeda Y, Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Murai T, Uchida K, Kamiya M, Naba H, Nakao K, Furusako S, Uruno A, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 35th National Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-06-26 – 2016-06-29
  • 国際学会
• [備考] 酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/3391.html