オートファジーの機能破綻による肝がんと転写因子Nrf2の活性化

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460384
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20466527)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: オートファジー / 肝臓がん / Nrf2

研究実績の概要

タンパク質分解機構であるオートファジーは、細胞の恒常性維持に重要である。オートファジーは、非選択的な細胞内小器官の分解だけでなく、選択的なタンパク質の分解にも関与することが報告されてきた。オートファジーによる選択的なタンパク質分解には、p62が重要な役割を果たしている。オートファジーの機能破綻は、p62の異常蓄積により転写因子Nrf2を活性化する。肝臓特異的なオートファジー不全（Atg7-Alb）マウスは、p62の蓄積により肝腫瘍を発症する。そこで、オートファジー不全による肝腫瘍の発症にはp62を介して活性化されるNrf2が重要であるのではないかと考え、オートファジーとNrf2の二重欠失（Atg7-Alb:Nrf2）マウスを作製して１年齢まで観察した。Atg7-Albマウスは１年齢で肝腫瘍を発症するが、Nrf2の欠失によりオートファジー不全による肝腫瘍は抑制された。予想通り、Nrf2が肝腫瘍の原因であると考えられたが、しかし詳細に解析してみると、Atg7-Alb:Nrf2マウスでは、本来、Albumin-Creにより欠失するはずのAtg7の発現が60%程度まで回復していることがわかった。Atg7-Alb:Nrf2マウスで観察された肝腫瘍の消失は、Nrf2欠失ではなく、Atg7の発現によりオートファジーの機能が回復したことによる可能性がある。今後、Atg7の発現回復とオートファジーの機能についてより詳細に検討する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りマウスの繁殖が進み、１年齢のマウスの肝臓を解析することができた。

今後の研究の推進方策

オートファジー不全とNrf2による肝病態について明らかとするため、オートファジーの機能をAtg7の発現だけでなく、LC3やp62の発現により評価する。

次年度使用額が生じた理由

2014年度では旅費のみで新規購入物品はなかったため、次年度に繰り越した。

次年度使用額の使用計画

2014年度の繰越分は2015年度に計上して使用する

研究成果

• [雑誌論文] Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanamori M, Higa T, Sonoda Y, Murakami S, Dodo M, Kitamura H, Taguchi K, Shibata T, Watanabe M, Suzuki H, Shibahara I, Saito R, Yamashita Y, Kumabe T, Yamamoto M, Motohashi H, Tominaga T.
  • 雑誌名: Neuro Oncol 巻: 17 ページ: 555-565
  • DOI: 10.1093/neuonc/nou282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Pekovic-Vaughan V, Gibbs J, Yoshitane H, Yang N, Pathiranage D, Guo B, Sagami A, Taguchi K, Bechtold D, Loudon A, Yamamoto M, Chan J, van der Horst GT, Fukada Y, and Meng AJ
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 28 ページ: 548-560
  • DOI: 10.1101/gad.237081.113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29 ページ: 783-791
  • DOI: 10.1093/ndt/gfu002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NF-E2-related factor 2 promotes compensatory liver hypertrophy after portal vein branch ligation in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki K*, Taguchi K*, Unno M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59 ページ: 2371-2382
  • DOI: 10.1002/hep.27020
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 900-913
  • DOI: 10.1128/MCB.01384-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] タンパク質分解によるNrf2活性制御メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] Establishment and characterization of Nrf2 knockout rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Masanobu Morita, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）（東京）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [学会発表] Establishment and characterization of Nrf2 knockout rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Masanobu Morita, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Biochemical Society-The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease
  • 発表場所: Robinson College, Cambridge, UK
  • 年月日: 2015-01-06 – 2015-01-08
• [学会発表] Nrf2の活性制御破綻がもたらす肝病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] Liver diseases caused by perturbation of Nrf2 regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Multi-step regulation of Nrf2 activity in the liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Japan/Korea Joint Symposium on Pharmaceutical Health Science and Environmental Toxicology
  • 発表場所: つくば国際会議場（つくば）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子Nrf2の活性制御メカニズムと病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 若手放射線生物学研究会勉強会
  • 発表場所: 京都大学原子炉実験所（大阪）
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-10
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms and Functions of Keap1-Nrf2 system (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 2014 International Symposium and Annual Meeting of The Korean Society for Applied Biological Chemistry
  • 発表場所: Haeundae Grand Hotel (Busan, Korea)
  • 年月日: 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms and Functions of Keap1-Nrf2 system (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Gyeonggi Institute of Science & Technology Promotion
  • 発表場所: Gyeonggi Institute of Science & Technology Promotion (Suwon, Korea)
  • 年月日: 2014-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] 肝毒性物質に応答した肝保護にはたらくNrf2の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第80回例会・シンポジウム
  • 発表場所: アキタパークホテル（秋田）
  • 年月日: 2014-05-10
• [図書] Protein modifications in pathogenic dysregulation of signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamamoto M
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [図書] 酸化ストレスの医学改訂第２版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、山本雅之
  • 総ページ数: 444 (53-59)
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html