研究課題
オートファジーはタンパク質分解機構である。選択的オートファジーは、p62タンパク質がユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へ誘導する。肝臓においてタンパク質分解機構であるオートファジーが破綻すると、転写因子Nrf2が異常に活性化し、最終的に良性腫瘍が出現する。オートファジーの破綻によるNrf2の活性化には、p62タンパク質の異常蓄積が関与している。一方で、がんのヒト臨床検体においてNrf2の異常活性化が見出されている。そこで、オートファジーの破綻による腫瘍形成にNrf2の関与がする可能性が考えられた。オートファジーの破綻は、オートファジーの必須遺伝子であるAtg7を欠失することによって再現した。肝臓特異的オートファジー不全(Atg7-Alb)マウスと、オートファジーとNrf2の二重欠失(Atg7-Alb:Nrf2)マウスを長期観察すると、前者では既報通りに良性腫瘍を形成したが、後者ではそのような腫瘍形成が見られなかった。よって、Nrf2の異常活性化がオートファジーの破綻による腫瘍形成に寄与すると考えられた。一方で、Atg7遺伝子の発現、I型とII型によるLC3の変換、p62タンパク質の発現により、両者マウスにおけるオートファジーの状態を評価したところ、Atg7-Alb:Nrf2ではオートファジーの機能が回復している可能性が考えられた。最終年度では、オートファジーの機能に対するNrf2の関与について検討する。
2: おおむね順調に進展している
計画通りマウスを飼育することができ、長期観察後に解析できた。
オートファジーの機能に対するNrf2の関与が考えられたので、Nrf2の標的遺伝子にオートファジー関連遺伝子があるか否かを網羅的な発現解析により検討する。
病理組織解析の外部依頼費を抑えることができたため、次年度使用額が生じた
マウス飼育費として「その他」に充てる
すべて 2016 2015 その他
すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (1件)
Toxicol Sci
巻: in press ページ: in press
10.1093/toxsci/kfw065
Toxicol Appl Pharmacol
巻: 295 ページ: 37-46
10.1016/j.taap.2016.01.020.
J Biol Chem
巻: 291 ページ: 1826-1840
jbc.M115.661702.
別冊BIO Clinica
巻: 4 ページ: 159-161
http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html