オートファジーの機能破綻による肝がんと転写因子Nrf2の活性化

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460384
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20466527)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Nrf2 / 肝臓 / オートファジー

研究実績の概要

オートファジーはタンパク質分解機構のひとつである。選択的オートファジーはp62タンパク質がユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へ誘導する。肝臓においてタンパク質分解機構であるオートファジーが破綻すると、転写因子Nrf2が異常に活性化して良性腫瘍が出現する。これまでに、オートファジーの破綻により異常蓄積したp62が、転写因子Nrf2を活性化することがわかっていた。そこで、オートファジーの破綻による腫瘍形成にNrf2の関与があるのではないかと考えた。オートファジーの破綻は、オートファジーの必須遺伝子であるAtg7を欠失することによって再現した。肝臓特異的Atg7欠失マウスにNrf2を欠失させると肝腫瘍の形成は抑制された。一方、Nrf2の活性抑制に働くKeap1を欠失することにより、Nrf2のユビキチン化分解機構が破綻したAtg7:Keap1二重欠失マウスでは、Nrf2が異常に活性化して、Atg7欠失マウスより肝病態が悪化した。このAtg7:Keap1二重欠失マウスの肝病態はNrf2を欠失することにより軽減した。転写因子であるNrf2の活性化は、その標的遺伝子群の発現を一括して亢進する。そのため、オートファジーによるタンパク質分解機構が破綻した生体環境では、不良タンパク質の蓄積が増進する。タンパク質の恒常性は合成と分解のバランスによって成立し、Keap1-Nrf2システムはオートファジーによるタンパク質分解によって維持されること示された。

研究成果

• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 7 ページ: 12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a new model rat: Nrf2 knockout rats are sensitive to aflatoxin B1 toxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Takaku M, Egner PA, Morita M, Kaneko T, Mashimo T, Kensler TW, Yamamoto M
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 152 ページ: 40-52
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfw065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Kimura T, Itagaki A, Yamamoto C, Taguchi K, Yamamoto M, Kumagai Y, Kaji T
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 295 ページ: 37-46
  • DOI: 10.1016/j.taap.2016.01.020
  • 査読あり
• [学会発表] Nrf2 activation-acquired Liver cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Closed seminar at Profs. Bruce Freeman & Thomas Kensler’s laboratories in University of Pittsburgh
  • 発表場所: Pittsburgh, USA
  • 年月日: 2017-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] 毒性学におけるNrf2欠失ラットの貢献 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、山本雅之
  • 学会等名: 第10回ラットリソースリサーチ研究会
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館稲盛ホール（京都）
  • 年月日: 2017-02-03
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第10回オートファジー研究会・第4回新学術「オートファジー」班会議
  • 発表場所: NASPA ニューオータニ（新潟県越後湯沢）
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-15
• [学会発表] オートファジーの破綻による肝腫瘍とKeap1-Nrf2システム (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、小松雅明、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] Nrf2 is a critical factor for hepatocellular adenoma in impaired autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 41st NAITO Conference
  • 発表場所: CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO（北海道札幌）
  • 年月日: 2016-07-05 – 2016-07-08
• [学会発表] Nrf2の恒常的活性化はヘム合成阻害剤による肝毒性を軽減する (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、増井紗帆、山本雅之
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウィンクあいち（愛知県名古屋）
  • 年月日: 2016-06-29 – 2016-07-01
• [学会発表] Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Closed seminar at Prof. Amedeo Columbano laboratory in University of Cagliari
  • 発表場所: Cagliari, Italy
  • 年月日: 2016-06-13
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/