造血器腫瘍発症における疾患関連EED遺伝子変異体の機能解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460391
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 上田 健 近畿大学, 医学部, 講師 (60585149)
• 研究分担者: 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: エピジェネティクス

研究実績の概要

造血幹細胞分画を用いて網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、I363Mへテロマウス由来の細胞では、幹細胞の適切な遺伝子発現制御に重要とされるヒストンH3K27とH3K4がともにトリメチル化修飾を受ける領域(bivalentクロマチンドメイン)を有する遺伝子群、及び骨髄球系細胞関連遺伝子群、cAMPを介した細胞内情報伝達経路に関連する遺伝子群の発現が全般的に上昇していた。また以前の研究より、I363M変異EEDを有するPRC2は活性化に障害があることが示唆されたため、野性型及びホモマウス由来胎仔線維芽細胞を用いて、ChIPシークエンスにより包括的なエピゲノムへの影響を解析した。結果、H3K27モノメチル、ジメチル化の分布には両者で大きな違いを認めなかったのに対し、変異細胞においてはH3K27トリメチル化のピークから周囲への伝播が大きく障害されていることが示された。I363M変異によるエピゲノム異常、遺伝子発現異常は、胚発生および造血細胞の機能制御に働き、また腫瘍感受性の亢進に寄与することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Propagation of trimethylated H3K27 regulated by polycomb protein EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Sera Y, Sasaki M, Matsui H, Honda Z, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 ページ: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y, Sera Y, Nagamachi A, Miyama T, Kobayashi H, Takubo K, Kanai A, Oda H, Wolff L, Honda Z, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 35 ページ: 29454
  • DOI: 10.1038/srep29454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] EED変異体によるPRC2活性化障害の造血器腫瘍発症における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田健、中田雄一郎、長町安希子、山崎憲政、金井昭教、松井啓隆、稲葉俊哉、本田浩章
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城)
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素Fbxl10の白血病発症における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田健、池田健一郎
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター (大分)
  • 年月日: 2016-05-31