中枢神経疾患における“脳型”糖タンパク質の代謝および診断的意義

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460394
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 橋本 康弘 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80164797)
• 研究分担者: 苅谷 慶喜 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (00458217) ; 伊藤 浩美 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (00450669)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脳炎 / 脳症 / けいれん性疾患 / α２マクログロブリン / 髄液 / 全身性エリテマトーデス / 中枢神経障害 / 急性散財性脳脊髄炎

研究実績の概要

我々は、脳内で産生されるトランスフェリン(Tf)は、血清Tfとは異なるユニークな糖鎖修飾を受けていることを見出した(脳型糖鎖)。脳型糖鎖は脳内で産生されるタンパク質のタグと考えられたので、スクリーニングを行い17種類の脳型糖タンパク質を見出した。この中にα2マクログロブリン(α2M)がある。α2Mは強力な内因性のプロテアーゼ阻害物質であり、炎症巣の限局化に関与している。そこで、中枢神経系の炎症である急性散在性脳脊髄炎(ADEM)及び全身性エリテマトーデス(SLE)における中枢神経障害(NP-SLE)におけるα2Mの髄液濃度を測定した。
ADEMでは、髄液中のα2Mは4.7μg/mLであったが、良性の熱性けいれんでは1μg/mLと低値であった。両疾患で血清中のα2Mの濃度に差はなかった。従って、α2Mの脳内での生合成が推測された。事実、脳炎患者の組織切片では、α2M陽性のアストロサイト様細胞が観察された。即ち、髄液中α2Mは重篤な疾患であるADEMと良性の熱性けいれんの鑑別診断マーカーになることが示された。
NP-SLEはSLEに伴う中枢神経障害であり重篤な病態である。一方、SLEの治療に用いられるステロイド剤の副作用として中枢神経症状を示すことがある。前者はステロイド剤の投与で治療するのに対し、後者ではステロイド剤の中止が必要であることから、両者の鑑別は重要である。NP-SLEでの髄液中α2Mは、3.0μg/mLであるのに対し、中枢神経症状のないSLEの髄液においては、1.0μg/mLであった。α2Mの上流シグナルと考えられるサイトカインのスクリーニングを行なったところ、NP-SLEでは髄液中のIL-6が124 pg/mLの上昇を示したのに対し、コントロールでは2.2 pg/mLであった。従って、IL-6依存性のα2Mの上昇はNP-SLEのマーカーになることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Spontaneous intracranial hypotension is diagnosed by a combination of lipocalin-type prostaglandin D synthase and brain-type transferrin in cerebrospinal fluid (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuta Murakami, Koichi Takahashi, Kyoka Hoshi, Hiromi Ito, Mayumi Kanno, Kiyoshi Saito, Kenneth Nollet, Yoshiki Yamaguchi, Masakazu Miyajima, Hajime Arai, Yasuhiro Hashimoto, and Tatsuo Mima
  • 雑誌名: BBA General Subjects 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid increase of “brain-type” transferrin in cerebrospinal fluid after shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus: a prognosis marker for cognitive recovery (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuta Murakami, Yuka Matsumoto, Kyoka Hoshi, Hiromi Ito, Takashi J. Fuwa, Yoshiki Yamaguchi, Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Hajime Arai, Kenneth Nollet, Naho Kato, Rie Nishikata, Naohito Kuroda, Takashi Honda, Jun Sakuma, Kiyoshi Saito and Yasuhiro Hashimoto
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of blood-brain barrier function by quotient alpha2 macroglobulin and its relationship with interleukin-6 and complement component 3 levels in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Asano, Hiromi Ito, Yoshinobu Kariya, Kyoka Hoshi, Akioh Yoshihara, Yoshikazu Ugawa, Hideharu Sekine, Shunsei Hirohata, Yoshiki Yamaguchi, Shuzo Sato, Hiroko Kobayasi, Kiyoshi Migita, Hiromasa Ohira, Yasuhiro Hashimoto, Hiroshi Watanabe
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0186414
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0186414. eCollection 2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A unique glycan-isoform of transferrin in cerebrospinal fluid: A potential diagnostic marker for neurological diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyoka Hoshi, Yuka Matsumoto, Hiromi Ito, Kiyoshi Saito, Takashi Honda, Yoshiki Yamaguchi, Yasuhiro Hashimoto
  • 雑誌名: BBA-General Subjects 巻: 1861 ページ: 2473-2478
  • DOI: 10.1016/j.bbagen. 2017.07.005
  • 査読あり
• [学会発表] 脳脊髄液減少症（特発性低髄液圧症候群）と髄液型トランスフェリン (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本康弘、村上友太、齋藤 清、星 京香、菅野真由美、宮嶋雅一、新井 一、高橋浩一、美馬達夫
  • 学会等名: 第45回日本頭痛学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳脊髄液減少症のバイオマーカーについて (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本康弘
  • 学会等名: AMED障害者対策総合研究開発事業「脳脊髄液減少症における自律神経機能異常の関与の検討」シンポジウム
• [学会発表] A CSF biomarker for diagnosing spontaneous intracranial hypotension (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuta Murakami, Koichi Takahashi, Kyoka Hoshi, Hiromi Ito, Mayumi Kanno, Kiyoshi Saito, Kenneth Nollet, Yoshiki Yamaguchi, Tatsuo Mima and Yasuhiro Hashimoto
  • 学会等名: The 9th Meeting of the Internaional Society for Hydrocephalus and Cerebrospinal Fluid Disorders (Hydrocephalus 2017)
  • 国際学会