| 研究課題/領域番号 |
26460399
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
柴沼 質子 昭和大学, 薬学部, 教授 (60245876)
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| 研究分担者 |
森 一憲 昭和大学, 薬学部, 助教 (60349040)
石川 文博 昭和大学, 薬学部, 助教 (60515667)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ミトコンドリアDNA変異 / 肝細胞がん / HMGA2 |
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| 研究実績の概要 |
がん細胞で頻繁にみつかるミトコンドリアDNA（mtDNA）変異（D-loop）と胎児性抗原HMGA2の発現・機能との関係について、肝細胞癌（HCC）を対象に検討した。D-loop領域の変異は、通常、ミトコンドリア機能（呼吸鎖）の低下を引き起こし、その結果、細胞増殖の顕著な低下を引き起こす。細胞株を用いた検討の結果、呼吸鎖活性が低いにもかかわらす増殖能を維持しているHCC細胞株でHMGA2が高発現しており、注目すべきことにHMGA2の発現を低下させるとがん細胞が老化様形態を示して増殖を停止させることがわかった。すなわち、HMGA2が呼吸鎖活性低下による増殖能低下の克服に働いていることが示唆された。この克服により、細胞は最終的にがん化できたと考えられる。
ついで、実際の生体内のがん組織でも細胞株同様にミトコンドリア呼吸鎖低下例でHMGA2の発現が特異的にみられるか検討した。ちなみにHMGA2は胎児性抗原であり、正常組織では殆ど発現していない。先ず腫瘍とその周辺の正常部位のペア検体についてミトコンドリア転写量を比較したところ、58%のペアの腫瘍部位で転写量が低下しており、約60%の腫瘍部位でHMGA2の発現が検出された。そして、細胞株の場合と同様に、このHMGA2発現とミトコンドリア転写量との間に有意な逆相関関係が存在した。
一方、HMGA2が増殖能低下の克服に働けるのは、呼吸鎖機能低下により下方制御されるE2F1転写ネットワークをHMGA2が再活性化できるからであった。
最後に、HMGA2のがん細胞での発現上昇メカニズムに関して、各種阻害剤、siRNAを用いた検討の結果、DNA損傷応答に働くPI3キナーゼのメンバーであるATMならびにATRが関与することがわかった。最終年度には、これらキナーゼが、mTORシグナル伝達系による抑制的制御を解除してHMGA2の発現誘導に働いていることを見出した。
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