研究課題
「COMT不全が妊娠高血圧腎症-メタボリックシンドロームに共通の病態である」という仮説に関して以下を明らかとした。 ①高脂肪食投与C57BL6マウスで、COMT蛋白発現が有意に抑制。2-MEは、耐糖能-脂肪肝を改善。②2-MEによる耐糖能改善効果は、肝臓AMPKリン酸化と関連。③metforminを投与すると肝臓COMT蛋白が増加。metformin投与による肝臓AMPKリン酸化はCOMT阻害薬投与により抑制。④2週間高脂肪食摂取マウスにおける2-MEによる血糖低下は、インスリン分泌増加と関連；10週高脂肪食摂取に対する４週間2-ME慢性投与では血中インスリンレベルは低下し、インスリン抵抗性が改善。⑤MIN-6 細胞を用いて行ったin vitro検討では、2-MEによりインスリン分泌量が増加。⑥MIN-6細胞における2-MEによるインスリン分泌増加の機序にはbeta細胞の生存に関わるPDX1の活性化とアポトーシス誘導因子であるMST1の抑制が重要であり、AMPKのリン酸化は2-MEによるインスリン分泌機序において必要ではあっても十分ではなかった。⑦COMT阻害薬投与によりアンギオテンシンIIに対する昇圧感受性が亢進し、2-ME投与によりその昇圧反応は抑制。2-MEの前駆物質(2-hydroxyestradiol: COMTの基質)投与ではその効果は得られない。⑧COMT阻害薬投与によりアンギオテンシンIIに対する昇圧感受性が亢進は2-MEによるアンジオテンシンII １型受容体発現の抑制効果の欠如に起因していた。⑨2-MEは内因性PPAR-gamma活性を有していることが明らかとなり、COMT阻害薬投与マウスでは血中PPAR-gammma活性が低下していた。⑩2-MEのPPAR-gamma活性は、2-MEによるアンジオテンシンII １型受容体発現の抑制効果に必須であった。
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