NOTCH1の扁平上皮がんにおける二面性の分子基盤

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460406
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 温川 恭至 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (80311372)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 癌 / 悪性化 / 発現制御 / Notch1 / p63 / Myc

研究実績の概要

NOTCH1は多くのがんにおいてがん遺伝子として機能するが、重層扁平上皮組織においては角化細胞の分化決定因子であり、がん抑制遺伝子として機能する。しかしながら、扁平上皮がんの後期にはがん遺伝子として機能する可能性が示唆されており、NOTCH1のがんにおける二面性は大きな謎である。また、NOTCH1の転写抑制因子であるp63に関しても、がん遺伝子としての機能が示唆される一方で、その発現低下・機能消失とがん進展・予後不良との相関が報告されており、その背景となる分子機構と意義は未解明である。
研究代表者らはp63の下流抑制経路として新規にNOTCH1-ROCK1経路を同定し、これがヒト正常角化細胞の分化誘導と運動能亢進に働く主要経路であることを報告している。本研究では、正常角化細胞やp63依存性の子宮頸がん細胞株を用いて、p63ノックダウンによる細胞増殖能の喪失はMYCの過剰発現により完全にレスキューされること、樹立済みの子宮頸がんin vitro発がんモデルを用いて、MYC過剰発現下におけるp63ノックダウンは浸潤能を促進すること、その責任経路としてNOTCH1-ROCK1経路が機能することを見出した。またp63が発現消失している転移性の子宮頸がん細胞株においてp63を過剰発現すると、NOTCH1-ROCK1経路の阻害を介して運動能の低下が認められた。更に、頭頸部がんのTCGA解析によりp63とMYCの発現は相互排他的な傾向にあることを確認した。
以上の結果から、MYC過剰発現がp63の発現低下をもたらし、その下流で活性化したNOTCH-ROCK経路が細胞運動能の亢進を介して悪性化のドライバーとして役割転換することが明らかとなった。即ち、MYCの過剰発現がp63の機能喪失の分子背景であり、扁平上皮がんの発生と進展におけるNOTCH1の二面性を説明する鍵となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of non-apoptotic programmed cell death by oncogenic RAS in human epithelial cells and its suppression by MYC overexpression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dendo K, Yugawa T, Nakahara T, Ohno SI, Goshima N, Arakawa H, Kiyono T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 39(2) ページ: 202～213
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the PDZ-binding motif of HPV 16 E6 protein in oncogenic transformation of human cervical keratinocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y, Nakahara T, Tanaka K, Inagawa Y, Narisawa-Saito M, Yugawa T, Ohno SI, Fujita M, Nakagama H, Kiyono T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108(7) ページ: 1303～1309
  • DOI: 10.1111/cas.13264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Papillomavirus 16 E6 Upregulates APOBEC3B via the TEAD Transcription Factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Seiichiro、Takeuchi Takamasa、Ishii Yoshiyuki、Yugawa Takashi、Kiyono Tohru、Nishina Hiroshi、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91(6) ページ: e02413～16
  • DOI: 10.1128/JVI.02413-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Non-canonical NOTCH signaling drives malignant progression of squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至, 中原知美, 藤田雅俊, 清野透
  • 学会等名: 第40回 日本分子生物学会・生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Dual roles of p63 and NOTCH1 in the development and progression of squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 温川恭至, 中原知美, 藤田雅俊, 清野透
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
• [備考] 国立研究開発法人 国立がん研究センター 研究所 発がん・予防研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/carcinogenesis_and_prevention/viral_carcinogenesis/index.html