| 研究課題/領域番号 |
26460407
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
林 丈晴 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90287186)
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| 研究分担者 |
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 心筋症 / 遺伝子解析 |
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| 研究実績の概要 |
研究計画に挙げた以下の進行状況について、
1.既知原因遺伝子群の網羅的変異解析: 昨年立ち上げた、次世代シーケンサーを用いた67種の既知の心筋症原因遺伝子に関する変異解析の系を用いて、全国多施設より解析依頼された肥大型(HCM)、拡張型心筋症(DCM)患者DNAに多くの病的変異を同定し、結果を報告している。本年度は、これまでアジア、日本での報告がほとんどない小児、若年発症HCMに関してデータを集積した。成人の孤発性HCMでは10数%程度しか同定されないサルコメア遺伝子変異の同定率が小児、若年発症例では70%以上と高率であり、サルコメア変異を有する例では家族性に比べ、孤発性では発症年齢が低く、より予後が悪い可能性が明らかとなった。今後も変異データを集積し、臨床像との関連をさらに明らかにしてゆく。
2.原因不明症例の候補遺伝子解析：既知の原因遺伝子群に変異が見出されない患者集団に対し、新規候補遺伝子Aの複数の欠損変異をDCM患者に見出し、HCMにはAの複数のミスセンス変異を見出した。これらは、健常者集団には認められず、in-silico解析で機能変化が予測される変異であった。変異を有する培養心筋細胞を作製し、変異に伴う機能変化を明らかにし、Aの心筋での役割、および心筋症病態との関連を究明してゆく。
3.HCM多発大家系を対象とした網羅的変異解析：全エクソーム解析を施行し、家系内の罹患者すべてに共通に見出され、健常者集団に見出されない新規の心筋症原因候補遺伝子Xの変異を同定した。さらに遺伝子Xの変異解析をHCM、DCM集団に施行したところ、HCMに複数の別の変異を見出した。Xは液性因子であるが、今まで報告のない肥大抑制因子であると仮説をたて、培養心筋細胞を用いて複数の薬剤刺激により肥大させ、Xを投与したところいずれも肥大が抑制された。今後はさらにXの心筋での役割を精査してゆく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
次世代シークエンサーを用いた既知原因遺伝子群の網羅的解析の系を新規に立ち上げ、多くの原因変異を見出し臨床へ報告、還元を行っている。候補遺伝子解析によりHCM, DCM双方に新規の原因候補遺伝子Aに変異を見出し、さらに、全エクソームシーケンスによる網羅的解析により、新規の心筋症原因遺伝子Xの変異を抽出、他のHCM患者にも複数の別の変異を見出した。さらにXは培養心筋細胞での複数の薬剤による肥大を抑制した。今後はXによる新規の治療法開発をめざす。これら成果の一部をまとめて、学会報告を行っており、複数の論文を投稿予定としている。
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| 今後の研究の推進方策 |
多施設から依頼された心筋症患者DNAに対する既知原因遺伝子群の網羅的変異解析を引き続き行い、それぞれの施設へ結果を返却、臨床還元を行い、遺伝系―表現系の日本人独自のデータを蓄積してゆく。また、異なるアプローチにより新規に得られた心筋症原因候補遺伝子A, Xについて、正常、変異を導入した心筋細胞を用いたそれぞれの肥大反応の相違など、細胞レベルでの詳細な機能解析を分子生物学的、細胞生物学的に行い、特にXに関して新たな心筋症治療法の可能性について、肥大抑制メカニズムの解明を網羅的に進める予定である。
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