発癌を特徴づける炎症性背景と、単球のマクロファージ分化におけるシグナル経路の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460422
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 古屋 充子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10361445)
• 研究分担者: 田中 玲子 千葉大学, 真菌医学研究センター, 助教 (60143319)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: がん関連遺伝子 / 染色体 / コピー数 / 前がん病変

研究実績の概要

希少がん症例を対象に、腫瘍部および前癌病変などをマイクロダイセクションし、DNAやRNAを抽出し、遺伝子変化の解析を進めてきた。FLCN, FH, PTEN など複数のがん抑制遺伝子に着目した。
FLCNの胚細胞異常を有する患者において、様々な全身臓器の腫瘍（肺、唾液腺、甲状腺）に2hitやヘテロ接合性消失(LOH)が認められた. しかし2hitが認められない症例においても蛋白質レベルでFLCNの顕著な減弱が腫瘍の多くに認められた。メチル化は確認できなかったことから、FLCNの１hitだけでドミナントネガティブ効果により蛋白発現が抑制されている可能性が最も考えられた.
FLCN胚細胞変異を有する腫瘍細胞から初期培養を行い、数例において初代培養細胞株の作成に成功した.1例においてはSV40T抗原により不死化を行った.
遺伝的背景が不明な骨盤臓器がん例をマイクロダイセクションによってp53変異箇所を検討したところ、晩期再発と思われた症例が原発巣と腹腔内病変とで相互排他的変異を呈していることが判明し、多重がんと最終的に判断した. 一方、異時性に漿液性癌と境界悪性腫瘍を左右卵巣に発症した症例では変異箇所と変異パターンが同一で、組織学的悪性度に違いがあるものの一方から他方への転移が強く疑われた. 子宮内膜漿液性癌の背景はしばしばポリープで、ポリープを構成する内膜間質細胞の半数以上にER, PgRの減弱みられ、閉経後の独特な炎症性微小環境から萎縮性内膜腺にp53変異が生じることが推測された。各腫瘍に頻度が高い癌関連遺伝子の詳細な検討によって、多重がんや再発転移の補助診断ができる症例が出てきたため、引き続き症例数を増やして検討していく予定である.

研究成果

• [雑誌論文] Genetic, Epidemiologic and Clinicopathologic Studies of Japanese Asian Patients with Birt-Hogg-Dubé Syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Yao M, Tanaka R, Nagashima Y, Kuroda N, Hasumi H, Baba M, Matsushima J, Nomura F, Nakatani Y
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 90 ページ: 403-412
  • DOI: 10.1111/cge.12807
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pulmonary Neoplasms in Patients with Birt-Hogg-Dubé Syndrome: Histopathological Features and Genetic and Somatic Events. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Tanaka R, Okudela K, Nakamura S, Yoshioka H, Tsuzuki T, Shibuya R, Yatera K, Shirasaki H, Sudo Y, Kimura N, Yamada K, Uematsu S, Kunimura T, Kato I, Nakatani Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 11 ページ: e0151476
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0151476.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescent and Chromogenic in situ Hybridization of CEN17q as a Potent Useful Diagnostic Marker for Birt-Hogg-Dubé Syndrome-associated Chromophobe Renal Cell Carcinomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato I, Iribe Y, Nagashima Y, Kuroda N, Tanaka R, Nakatani Y, Hasumi H, Yao M, Furuya M
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 52 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.01.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide Uniparental Disomy and Copy Number Variations in Renal Cell Carcinomas Associated with Birt-Hogg-Dubé Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iribe Y, Yao M, Tanaka R, Kuroda N, Nagashima Y, Nakatani Y, Furuya M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 186 ページ: 337-346
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.013.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serous Endometrial Intraepithelial Carcinoma and Serous Peritoneal Carcinoma: Analysis of Probable Independent Lesions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Sato T, Tanaka R, Yamamoto M, Yokota RN, Miyagi E
  • 雑誌名: Diagn Pathol 巻: 11 ページ: 130
  • DOI: 10.1186/s13000-016-0585-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Birt-Hogg-Dubé症候群における腎癌の分子病理学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古屋充子, 入部康弘, 蓮見壽史, 馬場理也, 長嶋洋治, 加藤生真,中谷行雄, 矢尾正祐
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-08 – 2016-10-10
• [学会発表] Histopathological analyses of renal tumors in Birt-Hogg-Dube syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Kato I, Iribe Y, Kuroda N, Nagashima Y, Hasumi H, Yao M, Nakatani Y.
  • 学会等名: XXXI International Congress of the IAP 2016.
  • 発表場所: Cologne,Germany
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] 本邦における Birt-Hogg-Dubé症候群130家系の疫学解析：家族性腎がんケアに向けたBHDネット情報. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古屋充子, 中谷行雄, 蓮見寿史, 長嶋洋治, 黒田直人, 野村文夫, 馬場理也, 田中玲子, 矢尾正祐
  • 学会等名: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: ひめぎんホール(愛媛県松山市)
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-04
• [学会発表] Birt-Hogg-Dubé症候群の疫学調査と全身病変の病理組織学的特徴. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古屋充子, 田中玲子, 入部康弘, 黒田直人, 長嶋洋治, 加藤生真, 矢尾正祐, 中谷行雄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会.
  • 発表場所: 国際会議場(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] アジアにおける Birt-Hogg-Dubé症候群の後方視的コホート研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古屋充子, 矢尾正祐, 野村文夫, 長嶋洋治, 中谷行雄
  • 学会等名: 第40回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 国際会議場(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-06
• [図書] 生体の科学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古屋充子
  • 総ページ数: 595(462-463)
  • 出版者: 公益財団法人金原一郎医学医療振興財団
• [図書] 卵巣・卵管腫瘍病理アトラス (2016)
  • 著者名/発表者名: 古屋充子
  • 総ページ数: 403(287-292)
  • 出版者: 文光堂
• [備考] 横浜市立大学医学部分子病理ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~testwp/