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2014 年度 実施状況報告書

ホジキンリンパ腫におけるCD30によるHSP90誘導を介したシグナル伝達制御

研究課題

研究課題/領域番号 26460440
研究機関北里大学

研究代表者

堀江 良一  北里大学, 医学部, 准教授 (80229228)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードHodgkinリンパ腫 / CD30 / HSP90
研究実績の概要

本研究はCD30シグナルによるHSP90を介した「Hodgkin リンパ腫(HL)における重要なシグナル伝達経路:NF-κB, ERK, AKT, JAK-STAT等とのクロストークを明らかにする」ことにより、HLにおけるシグナル伝達の脱制御を「従来のような単一経路の積み上げによる説明ではなく、クロストーク機構により俯瞰的に明らかにする」ことを目標とする新たな試みである。我々はFL細胞にCD30を過剰発現させるとHSP90の発現誘導とNF-κB, ERK, AKT, JAK-STATの活性化を誘導することを発見した。このことはCD30がHSP90の誘導を介して様々なシグナル伝達経路のクロストークと活性化維持に寄与することを示唆する。さらにHL細胞株においてCD30をノックダウン、マイクロアレイによる下流のシグナル伝達分子の挙動を網羅的な解析にて行ったところ、多くの遺伝子に変動を認め、HLにおいてCD30過剰発現によるの恒常的な活性化が、下流の遺伝子群に強い影響を与えている事が示唆された。これらの遺伝子群にはHSP90に加えてHLにおける重要なシグナル伝達経路:NF-κB, ERK, AKT, JAK-STATに関わる遺伝子が含まれた。ウエスタン法や免疫染色によっても上記結果を示唆する結果が得られた。さらにHSP90の阻害剤により、これらのシグナル伝達経路が抑制される事が示された。以上のことはCD30がHSP90の誘導を介して様々なシグナル伝達経路のクロストークを維持し、HL特有の分子基盤を維持している可能性を示唆した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度に計画していた実験はほぼ完了し、仮説の検証に必要な基本的なデータを取得できたから。

今後の研究の推進方策

HSP90のプロモーター領域の単離を行う。HSP90プロモーター活性誘導に重要な領域を特定したらその領域に結合しうる転写因子を解析、同定する。HSP90のプロモーターのdeletion mutantはあらかじめ解析しておいた既存の転写因子のマップを参考として作成しておき、可能性の高い既知の転写因子の同定を第一目標とする。さらに同定した転写因子をもとに上流シグナルを含めた制御機構を明らかにしていきたい。同定した転写因子と関連分子をもとにHSP90プロモーター活性誘導を上流からのシグナルからの制御機構と言う形で具体的に明らかにする。現時点ではheat shock factor 1(HSF1)の関与を疑っており、HSF1-HSRE(heat shock responsive element)という視点での解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

研究は順調に進捗しているものの、論文投稿が予定より遅れ関連費用を繰り越しているため。また一部の実験を繰り越したため。

次年度使用額の使用計画

論文投稿関連費用への使用と実験のための物品費として使用する。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Brefeldin A exerts differential effects on anaplastic lymphoma kinase positive anaplastic large cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma cell lines2015

    • 著者名/発表者名
      Toda T, Watanabe M, Kawato J, Kadin ME, Higashihara M, Kunisada T, Umezawa K, and Horie R
    • 雑誌名

      Br J Haematol

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Hodgkinリンパ腫細胞の分化と癌幹細胞. シンポジウムIII 「Hodgkinリンパ腫の分子機構の解明と新たな治療戦略」2014

    • 著者名/発表者名
      堀江 良一
    • 学会等名
      第54回日本リンパ網内系学会総会
    • 発表場所
      山形国際ホテル(山形)
    • 年月日
      2014-06-20
    • 招待講演

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公開日: 2016-05-27  

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