癌におけるaPKCλ/ι-IL6経路の役割(乳癌、前立腺癌を中心に)

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460456
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 長嶋 洋治 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10217995)
• 研究分担者: 秋本 和憲 東京理科大学, 薬学部, 准教授 (70285104)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: aPKCλ/ι / 細胞極性 / LST / CIN

研究実績の概要

aPKCλ/ιは細胞極性を規定するとともに多くの癌での高発現する。本研究では
1）細胞極性規定分子aPKCλ/ιおよびその下流分子IL6の各種難治癌における発現と、臨床病理学的因子との相関について調べる。2) aPKCに対する免疫細胞化学染色により、尿、体腔液中の癌細胞検出系を確立する。3）aPKCλ/ι阻害薬(aurothiomalate)，IL6阻害薬(tocilizumab)がaPKCλ/ι, IL6高発現腫瘍細胞株に与える増殖抑制効果を検証し、治療標的としての可能性を検討する。
本年度は大腸癌関連病変としての側方進展性腫瘍(lateral spreading tumor, LST)と子宮頸癌およびその前がん病変であるCIN(cervical intraepithelial neoplasia)を対象に疾患の進行とaPKVλ/ιの発現および局在についての検討を加えた。
LST 24例、平坦陥凹型病変13例、ポリープ状病変20例についてaPKCλ/ιの発現と局在を免疫組織化学的に検討した。 LST-腺腫の86.6%と LST-癌の55.6%ではaPKC λ/ιは正常粘膜に比してやや高い発現を示した。 これに対しポリープ状腺腫やポリープ内癌では高発現がみられた。このことからaPKCλ/ιは大腸腫瘍性病変の熱い区形式に影響を与えると考えられた。
一方、子宮頸がんの前がん病変であるCINを検討したところ、CIN1→CIN2→CIN3と病態が進行するに従い、aPKCλ/ιの発現が増強すること、かつCIN1, CIN2においては経過観察中に進行した症例においてaPKCλ/ιが核に局在していた。このことはaPKCλ/ιがCINの程度の員団とともに信仰の予測に有用なマーカーであることを示す。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

代表研究者が所属機関を異動したことから、当初の目標に掲げた培養細胞を用いた実験の実行が、当面、困難となったため、臨床検体を用いての検討を主体に行わざるを得なかった。大腸LSTと子宮頸癌とその前駆病変であるCINを対象に知見が得られたにとどまっている。

今後の研究の推進方策

現在、分担研究者所属施設で細胞、動物実験の継続を計画している。すなわち主に乳癌、前立腺癌細胞株を用いてaPKCλ/ι-IL6経路の制御が癌の増殖抑制につながるかを検討する。我々は本研究期間中にaPKCλ/ι遺伝子を高発現している乳癌および前立腺癌細胞株に対し，aPKCλ/ι阻害薬(aurothiomalate)やIL6阻害薬（tocilizmab）を処理、あるいはRNA干渉法でaPKCλ/ι遺伝子をノックダウンすることにより増殖能、浸潤能抑制が得られるかを検討する。また阻害剤処理や遺伝子ノックダウンでヌードマウスでの造腫瘍性抑制が得られるかを検討する。これらを通じて分子標的治療確立の可能性を検討する。

次年度使用額が生じた理由

科学研究費交付決定後に、所属機関・部署の異動が決定し、新たな態勢での研究の計画通りの執行が困難であったため、助成金の使用が大幅に遅れた。

次年度使用額の使用計画

2015年度は研究態勢を見なおし、遅れを取り戻すため尽力したい。現所属は病院内の診断部門であるため、研究設備が皆無である。そのため助成金は試薬、消耗品費に充てることとする。現所属の基礎部門講座や客員教授としてのポジションを保持している前所属・横浜市立大学の設備を利用しての研究を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of iNOS-derived NO accelerates lipid accumulation-independent liver fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Fujita K, Wada K, Yoneda M, Kessoku T, Shinohara Y, Imajo K, Ogawa
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12876-015-0269-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressed rate of carcinogenesis and decreases in tumour volume and lung metastasis in CXCL14/BRAK transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hata R, Izukuri K, Kato Y, Sasaki S, Mukaida N, Maehata Y, Miyamoto C, Akasaka T, Yang X, Nagashima Y, Takeda K, Kiyono T, Taniguchi M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep09083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant expression of erythropoietin in uterine leiomyoma: implications in tumor growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano R, Asai-Sato M, Miyagi Y, Mizushima T, Koyama-Sato M, Nagashima Y, Taguri M, Sakakibara H, Hirahara F, Miyagi E.
  • 雑誌名: Am J Obstet Gynecol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2015.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucinous cystadenoma of a horseshoe kidney: A case report and literature review. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitome T, Yao M, Udaka N, Fusayasu S, Izumi K, Osaka K, Hayashi N, Nakaigawa N, Nagashima Y, Kubota Y.
  • 雑誌名: Can Urol Assoc J 巻: 9 ページ: 30-32
  • DOI: 10.5489/cuaj.2211.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical characterization of renal tumors in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iribe Y, Kuroda N, Nagashima Y, Yao M, Tanaka R, Gotoda H, Kawakami F, Imamura Y, Nakamura Y, Ando M, Araki A, Matsushima J, Nakatani Y, Furuya M.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 65 ページ: 126-132
  • DOI: 10.1111/pin.12254.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinctive expression patterns of glycoprotein non-metastatic B and folliculin in renal tumors in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Hong SB, Tanaka R, Kuroda N, Nagashima Y, Nagahama K, Suyama T, Yao M, Nakatani Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 315-323
  • DOI: 10.1111/cas.12601.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol inhibits respiratory syncytial virus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Numata M, Kandasamy P, Nagashima Y, Fickes R, Murphy RC, Voelker DR.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 56 ページ: 578-587
  • DOI: 10.1194/jlr.M055723.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of successively transplantable rabbit VX2 cancer cells that express enhanced green fluorescent protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshiro H, Fukumura H, Nagahama K, Sato I, Sugiura K, Iobe H, Okiyama E, Nagao T, Nagashima Y, Aoki I, Yamanaka S, Murakami A, Maegawa J, Chishima T, Ichikawa Y, Ishikawa Y, Nagai T, Nomura M, Ohashi K, Okudela K.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 48 ページ: 13-23
  • DOI: 10.1007/s00795-014-0071-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clear cell papillary renal cell carcinoma: a review. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda N, Ohe C, Kawakami F, Mikami S, Furuya M, Matsuura K, Moriyama M, Nagashima Y, Zhou M, Petersson F, López JI, Hes O, Michal M, Amin MB.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 7 ページ: 7312-7318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular and drug sensitivity studies in xenograft and ex vivo tumor cell culture to identify agents for therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ruan Y, Kovalchuk A, Jayanthan A, Lun X, Nagashima Y, Kovalchuk O, Wright JR Jr, Pinto A, Kirton A, Anderson R, Narendran A.
  • 雑誌名: Neuro Oncol 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腎腫瘍の病理診断 up date (2014)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治、青木一郎、近藤恵一、中井川昇、岸田健、宮城洋平、矢尾正祐
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 62 ページ: 568-577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colorectal laterally spreading tumors show characteristic expression of cell polarity factors, including atypical protein kinase C λ/ι, E-cadherin, beta-catenin and basement membrane component. (2014)
  • 著者名/発表者名: chikawa Y, Nagashima Y, Morioka K, Akimoto K, Kojima Y, Ishikawa T, Goto A, Kobayashi N, Watanabe K, Ota M, Fujii S, Kawamata M, Takagawa R, Kunizaki C, Takahashi H, Nakajima A, Maeda S, Shimada H, Inayama Y, Ohno S, Endo I.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 8 ページ: 977-984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solitary fibrous tumor of the kidney with focus on clinical and pathobiological aspects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda N, Ohe C, Sakaida N, Uemura Y, Inoue K, Nagashima Y, Hes O, Michal M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 7 ページ: 2737-2742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic analysis of proteins related to prognosis of lung adenocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okayama A, Miyagi Y, Oshita F, Nishi M, Nakamura Y, Nagashima Y, Akimoto K, Ryo A, Hirano H.
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 13 ページ: 4686-464
  • DOI: 10.1021/pr4012969.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor signatures of PTHLH overexpression, high serum calcium, and poor prognosis were observed exclusively in clear cell but not non clear cell renal carcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yao M, Murakami T, Shioi K, Mizuno N, Ito H, Kondo K, Hasumi H, Sano F, Makiyama K, Nakaigawa N, Kishida T, Nagashima Y, Yamanaka S, Kubota Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 3 ページ: 845-854
  • DOI: 10.1002/cam4.270.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 来週から役立つ腎腫瘍の病理診断 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 学会等名: 第169回日本病理学会北海道支部会標本交見会 特別講演
  • 発表場所: JA札幌厚生病院（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-01-24 – 2015-01-24
• [学会発表] Categorization of renal tumors for pathological diagnosis based on experience of 500 cases. (2014)
  • 著者名/発表者名: 長嶋 洋治、矢尾 正祐、青木 一郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-10
• [学会発表] 腎癌の病理診断:明日から役立つ腎腫瘍の実戦的診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 学会等名: 45th Congress of Japanese Society of Renal Cancer and 1st East Asia Kidney Cancer Symposium
  • 発表場所: 品川インターシティホール（東京都・品川区）
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-20
• [学会発表] 明日から使える腎腫瘍の診断-組織型と落とし穴- (2014)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会 病理診断系統講習会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 腎腫瘍診断のための免疫染色～多様な組織型分類，治療戦略にも応用できる免疫染色～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 大江知里，黒田直人，長嶋洋治
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会 コンパニオンミーティング
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [図書] 青笹克之（編） 解明病理学 病気のメカニズムを解く（第2版第3刷） (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 総ページ数: 831
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 河原栄、中谷行雄（監訳） ルービン「カラー 基本病理学」（第5版） (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 総ページ数: 757
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 下正宗、長嶋洋治（編） 正常画像と比べてわかる病理アトラス（改訂版） (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 総ページ数: 341
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 豊國伸哉、高橋雅英 （監訳） ロビンス「基礎病理学」（原書9版） (2014)
  • 著者名/発表者名: 長嶋洋治
  • 総ページ数: 1085
  • 出版者: 丸善出版
• [備考] 東京女子医科大学 教員研究業績データベース
  • URL: http://gyoseki.twmu.ac.jp/twmhp/KgApp?kyoinId=ymiygsyoggs