| 研究課題/領域番号 |
26460471
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
森 誠司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90467506)
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| 研究分担者 |
松浦 成昭 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190402)
河口 直正 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70224748)
濱田 吉之輔 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362683)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | インテグリン / FGF / FGF受容体 / EMT |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでFGF1とインテグリンの直接の結合が細胞の増殖や運動に必要であることを明らかにしてきた。FGF 受容体とインテグリンのクロストークが組織構築というダイナミクスにおいて重要な要素であり、またそのバランスの破綻が腫瘍化につながるのではないかと考えている。インテグリンに結合できないFGF1変異体（FGF1-R50E）を用いインテグリンとFGF受容体の関係、FGF1-R50Eの抗腫瘍性および上皮間葉転換（EMT）へ与える影響にについて解析を進めている。
・TGF-betaによって誘導されるEMTはFGF1によって二方向性に制御されていることを明らかにできた。この制御がインテグリンalpha(v)beta3のノックダウンにより消失することを明らかにした。これよりFGF1とalpha(v)beta3の結合がEMT制御に重要であることが考えられる。
・乳腺上皮細胞にはインテグリン alph6beta4以外にもalpha(v)beta3、alpha5beta1、alpha(v)beta1などが発現しており、FGFファミリー分子とインテグリンのコンビネーションがもたらす細胞運動の制御についても解析を進めているが、TGF-betaによって変化のあるインテグリンはalpha(v)beta3が主たる分子であった。またこれはTGF-betaの濃度依存的に発現増加してくることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
MCF10A を3 次元培養すると、乳腺内での腺房形成を模倣することができる。MCF10Aの3次元培養においてもTGF-betaが誘導する構造の乱れに対してFGF1が二方向性の働きを示すことを明らかにできた。
腺房内の空隙形成にはアポトーシスが重要なステップであるがこれに対するFGF1とインテグリンの影響がまだ十分には解析が出来ていないことが課題である。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度に十分に解析できなかった乳癌細胞株、MDA-MB415、BT-474、MCF7、T-47D、MDA-MB231の3次元培養について解析を進める。野生型FGF1およびインテグリンに結語できないFGF1-R50Eを添加し形態変化を観察することでインテグリンとFGFの癌組織構造に対する役割を解析する。まず種々の諸条件を決定する。また増殖因子の分泌形式が及ぼす影響について解析するため、Paracrineとして線維芽細胞に野生型もしくはFGF1-R50Eを発現させMCF10A細胞と共培養する。一方AutocrineとしてMCF10Aに野生型もしくはFGF1-R50Eを発現させ線維芽細胞と共培養する。この組み合わせから分泌形式の違いが、インテグリンを介した組織構築に及ぼす影響を解析する。さらに内在性のFGFレセプターやインテグリンの発現抑制を組み合わせることで3者の相互関係を理解する。
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