慢性炎症による腸管発癌のドライバー遺伝子の同定

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460472
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 岡田 太 鳥取大学, 医学部, 教授 (00250423)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 炎症発癌 / 慢性炎症 / ドライバー遺伝子

研究実績の概要

腸管の炎症発癌におけるドライバー遺伝子の同定を目的に，マウスの腸管上皮組織を3次元培養下で再構築し，多段階発癌過程のどの遺伝子変化が炎症性の発癌と結び付くのかを検討した．炎症の誘発には生体外異物を用いた．現在までのところ，K-ras遺伝子変異を有するマウスから得た腸管組織を雌のヌードマウスに生じさせた慢性炎症下に置くと触知可能なdormant腫瘍を形成した．しかし，p53遺伝子ホモ欠損マウスから得た腸管組織を慢性炎症下に置くと，移植90日以降より致死増殖した．増殖腫瘍は移植した腸管組織に由来することは，組織を得た雄マウスに由来するY染色体を指標として検証した．同様の腸管組織を急性炎症下に置いても致死増殖する腫瘍は観察されなかった．また，p53遺伝子ヘテロ欠損マウスの腸管組織でも観察されなかった．p53遺伝子が腸管の炎症発癌のドライバー遺伝子と想定されたが，出現した腫瘍組織が当初の予想と異なり線維肉腫であったことから，1）腸管組織の線維芽細胞ががん化した場合，2）上皮由来の癌化を果たしたが上皮-間葉分化転換を起こした場合，3）p53遺伝子に加算して働くドライバー遺伝子が存在する場合の3点の可能性を考えた．1）は腸管組織採取時に細胞クローニングを行い，上皮細胞であることを確認後に検証実験を試みたが，クローニングに成功せず現在も試行中である．また，2）は増殖腫瘍から培養株を得て，これにBone morphogenic protein等の間葉-上皮分化転換に関わる因子を添加培養しても間葉系細胞形態である紡錘形から上皮系細胞形態である敷石状への転換は認められなかった．3）の可能性は，今後も継続して解析を行う予定にある．以上より，慢性炎症による腸管発癌において，p53遺伝子変異が極めて重要な役割を担うことを見いだしたが，最終結論に至るには今後の検討を継続する必要がある．

研究成果

• [雑誌論文] IL-17A-producing CD30+ Vδ1 T cells drive inflammation-induced cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Nagai N, Tsunekawa N, Sato-Matsushita M, Yoshimoto T, Cua D, Iwakura Y, Yagita H, Okada F, Tahara H, Saiki I, Irimura T and Hayakawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 ページ: 1206-1214
  • DOI: 10.1111/cas.13005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SOD1 transgene expressed in erythroid cells alleviates fatal phenotype in congenic NZB/NZW-F1 mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Konno T, Kurahashi T, Suzuki S, Lee J, Okada F, Iuchi Y, Homma T and Fujii J
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 50 ページ: 793-800
  • DOI: 10.1080/10715762.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAI-1, a target gene of miR-143, regulates invasion and metastasis by up-regulating MMP-13 expression of human osteosarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirahata M, Osaki M, Kanda Y, Sugimoto Y, Yoshioka Y, Kosaka N, Takeshita F, Fujiwara T, Kawai A, Ito H, Ochiya T and Okada F
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 5 ページ: 892-902
  • DOI: 10.1002/cam4.651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Host stromal versican is essential for cancer-associated fibroblast function to inhibit cancer growth (2016)
  • 著者名/発表者名: Fanhchaksai K, Okada F, Nagai N, Pothacharoen P, Kongtawelert P, Hatano S, Makino S, Nakamura T and Watanabe H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 138 ページ: 630-641
  • DOI: 10.1002/ijc.29804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PITX1 is a possible predictor of the response to chemotherapy in head and neck squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Takenobu M, Osaki M, Fujiwara K, Fukuhara T, Kitano H, Kugoh H and Okada F
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 5 ページ: 89-94
  • DOI: 10.3892/mco.2016.880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 異物誘発炎症による発癌・悪性化進展 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田 太
  • 学会等名: 第25回日本がん転移学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2016-07-21 – 2016-07-22
• [学会発表] 炎症発がん予防への実験的挑戦 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田 太
  • 学会等名: 第23回日本がん予防学会総会
  • 発表場所: 名古屋大学大学院医学系研究科基礎研究棟第４講義室（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-07-01 – 2016-07-02