難治性多発性骨髄腫に対する「小胞体ストレス誘導療法」の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460478
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 宮澤 啓介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50209897)
• 研究分担者: 平本 正樹 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70297828)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / オートファジー / 小胞体ストレス / マクロライド抗生剤 / プロテアソーム阻害剤

研究実績の概要

細胞内にはオートファジー・リソソーム系とユビキチン・プロテアソーム系の2つの主なタンパク質分解系が作動している。細胞内アミノ酸のリサイクル機構として機能しているオートファジーは、現在までに、低酸素・低栄養環境下でのがん細胞の増殖の他、がん幹細胞の維持にも重要であるとの報告がなされている。これまで筆者は、オートファジー及びユビキチン・プロテアソーム系のタンパク質分解系の制御を介した新規がん治療法の開発を目指してきた。
興味深いことに、アジスロマイシン(AZM)を中心とするマクロライド系抗生物質は、本来の抗菌活性の他にオートファジー抑制効果を有し、プロテアソーム阻害剤をはじめとする他の抗がん剤と併用することで、強い抗腫瘍効果を発揮することを発見した。また、アミノ酸飢餓条件下でマクロライドを添加することにより各種がん細胞株に対して強い殺細胞効果を発現することも明らかにした。
このことは、オートファジーはがん細胞に対して“細胞保護的”に機能し、種々の抗がん剤による細胞死を回避させていることを示しているものである。これより、オートファジー阻害剤の開発は抗がん剤による治療効果を改善する可能性を示している。
多発性骨髄腫細胞株を用い、マクロライド系抗生物質であるAZMやクラリスロマイシン (CAM)と、ユビキチン・プロテアソーム系阻害剤のボルテゾミブ(BZ)とを併用し、細胞内の二大タンパク質分解系を同時に阻害することで、ERストレス負荷が著増し、CHOP誘導を介してアポトーシスが強力に誘導される効果を発見した。この現象は、ストローマ細胞と各種骨髄腫細胞株との共培養系でも再現できた。これより、難治性骨髄腫に対するプロテアソーム阻害剤とマクロライド併用による”ERストレス誘導療法”の新規治療戦略の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Macrolide antibiotics exhibit cytotoxiceffect under amino acid-depleted culture condition by blocking autophagy flux in head and neck squamous cell carcinoma cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa K, Moriya S, Miyahara K, Kazama H, Hirota A, Takemura J, Abe A, Inazu M, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0164529.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164529.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting bortezomib-induced aggresome formation using vinorelbine enhances the cytotoxic effect along with ER stress loading in breast cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Kazama H, Kokuba H, Komatsu S, Hirota A, Takemura J, Hirasawa K,Moriya S, Abe A, Hiramoto M, Ishikawa T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 ページ: 1848-1858
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3673.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific autoantigens identified by sera obtained from mice that are immunized with testicular germ cells alone. (2016)
  • 著者名/発表者名: Terayama H, Hirai S, Naito M, Qu N, Katagiri C, Nagahori K, Hayashi S, Sasaki H, Moriya S, Hiramoto M, Miyazawa K, Hatayama N, Li ZL, Sakabe K, Matsushita M, Itoh M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 18 ページ: 35599.
  • DOI: 10.1038/srep35599.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Macrolides enhance bortezomib-induced cytotoxicity in myeloma cells co-cultured with stroma layer. (2016)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太 、 風間宏美、 平本正樹、 相澤信、砂塚敏明、半田 宏、宮澤啓介
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] アミノ酸飢餓状態下で、マクロライド系抗菌薬はオートファジー阻害により頭頸部癌細胞株の細胞死を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 平澤一浩 、宮原か奈、 塚原清彰、森谷昇太、平本正樹、宮澤啓介
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] ビノレルビンは乳癌細胞株に於いてアグリソーム形成を阻害することによりボルテゾミブ誘導性の細胞毒性を増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮原か奈 、 森谷昇太、平澤一浩、平本正樹、小松誠一郎、石川 孝、阿部晃久、宮澤啓介
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] マクロライドとオートファジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮澤啓介
  • 学会等名: 第23回マクロライド新作用研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-30 – 2016-07-30
  • 招待講演
• [備考] 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/