研究課題
TGF-βは細胞増殖やアポトーシスの制御等、様々な作用を有するサイトカインであり、正常細胞では細胞増殖を抑制する。細胞のがん化に伴い、がん細胞自身がTGF-βを産生して、細胞増殖を促進するだけなく浸潤・転移を促進させるため、TGF-βはがんの悪性化因子としても機能している。本研究ではTGF-βシグナル系分子の遺伝子改変マウスを利用して、腫瘍血管・リンパ管新生におけるTGF-βシグナルの役割を解明し、がん転移抑制を目指した治療戦略としてのTGF-βシグナルの有用性について検討した、①遺伝子改変マウスの胎仔より血管内皮細胞を樹立し、発現が変動している分子群をゲノムワイドに解析をした。その結果、TGF-βシグナルを欠損させると発現が低下する分子を複数同定したが、これらの分子は腫瘍転移に関与する接着因子が含まれていた。②腫瘍の進展と転移におけるTGF-βシグナルの役割を血管内皮細胞に注目して解析するために、血管内皮細胞特異的かつタモキシフェン誘導的に遺伝子を欠損できるマウス(Pdgfb-icreER）マウスとTGF-βII型受容体のコンディショナルノックアウトマウスを交配させ、TβRII:BEC-iCKOマウスを作成した。このマウスにルイス肺腺がん細胞を背部皮下へ移植したところ、腫瘍組織では腫瘍血管新生が亢進していたが、肺転移を抑制する結果を得た。さらにB16F10メラノーマ細胞を移植した際も同様の結果を得た。肺転移が減少する原因として、転移先の肺血管のがん細胞受容能が低下していることを見出し、その原因分子を明らかにすることができた。
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J. Biol. Chem.
巻: 292 ページ: 4099-4112
10.1074/jbc.M116.769109
