| 研究課題/領域番号 |
26460489
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
太田 康晴 山口大学, 医学部, 准教授(寄附講座等) (60448280)
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| 研究分担者 |
田口 昭彦 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20634744) [辞退]
秋山 優 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90717547)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 小胞体ストレス / 体内時計 / 膵β細胞 / 時計遺伝子 / インスリン分泌 |
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| 研究実績の概要 |
重度の糖尿病をきたす稀な疾患であるWolfram症候群は、WFS1遺伝子の変異により発症する。Wolfram症候群では、全身の細胞特に膵β細胞において、小胞体ストレスが増加しており、それに伴って膵β細胞の機能と量が低下することが、糖尿病をきたす病態のひとつであると考えられている。膵β細胞は、小胞体ストレスに脆弱な細胞であり、膵β細胞における小胞体ストレスは、Wolfram症候群の病態においてのみならず、高脂肪や高血糖でも増加し、２型糖尿病の発症や進展にも関与していると考えられている。２型糖尿病の発症や進展には、環境要因も非常に重要であり、体内時計（生体リズム）に異常をきたすような生活習慣は重要な環境要因の一つとされている。その根拠として、シフトワーカーが糖尿病になりやすいことを示す疫学的データや時計遺伝子ネットワークの入力にあたるコア時計遺伝子の遺伝子改変マウスが耐糖能障害をきたすことが報告されている。本研究において、まず我々は、小胞体ストレス増加が、時計遺伝子の出力に異常をきたすことを示すことができた。さらに我々は、同様の時計遺伝子異常が起きることを想定して作製した遺伝子改変モデルマウスがインスリン分泌不全を主体とした明らかな膵β細胞機能不全をきたすことを見いだした。小胞体ストレスは様々なところで膵β細胞機能不全に関わっていることから、小胞体ストレスと時計遺伝子とのクロストークの存在が明らかになると、Wolfram症候群のみならず２型糖尿病の発症や進展において時計遺伝子が広く関与している可能性が極めて高くなると考えられる。言うまでもなく時計遺伝子異常は、小胞体ストレスを介さず、生活習慣の問題から生じる場合もある。今回作製したマウスモデルの解析によって、時計遺伝子異常をきたす生活習慣が、どのようにメカニズムで耐糖能に影響を及ぼすのかについても、その一端を明らかに出来たといえる。
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| 備考 |
マウスの膵β細胞は、摂食が始まる時間に備え、インスリンが速やかに分泌されるような準備状態を作ります。一方、DBP活性が常に抑制されている膵β細胞は、このような準備状態を作ることが出来ないということがわかりました。今回の我々の研究結果は、膵β細胞を時差ぼけの状態にすると、インスリン分泌不全さらには糖尿病を引き起こしてしまうという事実を示しているものと考えています。
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