| 研究課題/領域番号 |
26460496
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
佐野 誠 日本大学, 医学部, 助教 (70339323)
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| 研究分担者 |
宮入 伸一 日本大学, 薬学部, 教授 (50209855)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 浸潤性膵管癌 / モデルマウス / 創薬開発 / トランスレーショナルリサーチ |
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| 研究実績の概要 |
浸潤性膵管癌は膵癌全体の90%以上を占め、未だに早期診断・治療が困難な悪性腫瘍である。特に、術後再発例や切除不能症例においては未だに予後不良であり、従来から用いられている抗癌剤とは作用メカニズムが異なり、癌細胞と間質をも包括的にとらえた創薬開発が必要であると考える。本研究においては、多様なチロシンキナーゼ阻害活性を有するインディルビンに着目し、膵管癌特異的なインディルビン誘導体の同定を目的とする。また、膵管癌患者と同様に間質形成が再現される膵管癌の自然発症モデルマウスを用いることによって、臨床応用を念頭に置いた新たな治療戦略を見出す。
平成26年度から平成27年度までの間に、インディルビン誘導体のライブラリーのなかから、線維芽細胞のスフェロイド形成（三次元凝集）には影響を示さないが、膵管癌細胞ならびに膵管癌細胞と線維芽細胞との共培養におけるスフェロイド形成と細胞増殖を阻害するインディルビン誘導体8種類を見出すことが出来た。また、さらにインディルビン誘導体8種類のなかから、濃度依存的なスフェロイド形成ならびに増殖抑制が認められるインディルビン誘導体を2種類にまで絞り込んだ。現在、インディルビン誘導体2種類に関して、膵管癌のモデルであるPdx1-cre, LSL-Kras(G12D), Trp53 floxマウス（KPCマウス）へ継続的に腹腔内投与を行っており、同化合物の抗腫瘍効果を引き続き解析する。
最終年度においては、これまでの研究成果を学術集会等で発表し、英文雑誌へ報告する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成27年度までにインディルビン誘導体のin vitro一次スクリーニングから、8種類の有望なインディルビン化合物をスクリーニングし、最終的に2種類の化合物にまで絞り込むことが出来ている。また、膵管癌のモデルであるKPCマウスを順調に作製し、2種類の化合物に関して腹腔内投与までに至っているが、コントロールも含めて抗腫瘍効果の判定には最長18ヶ月を要するために未だに経過観察の段階にある。
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| 今後の研究の推進方策 |
一次スクリーニングで特に有望であったインディルビン誘導体2種類に関して、引き続き膵管癌のモデルであるKPCマウスへ腹腔内投与し、膵腫瘍における抗腫瘍効果ならびに多臓器への浸潤・転移等の有無を病理組織学的に解析する。さらに、最終年度においては、in vitroの実験系を用いて、インディルビン誘導体の作用機序を解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度購入予定であった試薬の代金が残額分では不足であったため、次年度に購入することとした。
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| 次年度使用額の使用計画 |
研究費は3系統マウスの繁殖・交配、メンテナンス、ジェノタイピング、サンプリングならびに組織学的解析等に関わる費用、それからin vitro解析に関わる費用に使用する予定である。
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