| 研究課題/領域番号 |
26460581
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
金関 貴幸 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50531266)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 腫瘍免疫 |
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| 研究実績の概要 |
腫瘍抗原ペプチドは腫瘍特異的なCTL応答を惹起し抗腫瘍免疫応答の中心的役割を担うが、多くの腫瘍細胞においてこれら抗原ペプチドをつくりだすためのプロセシング機構の異常が報告されている。本研究ではとくに広く知られているtapasin異常・発現低下した腫瘍細胞に焦点をあて、通常のCTL応答をエスケープするこれら腫瘍バリアントを対象とした新しい腫瘍抗原の同定・ペプチドワクチン開発を目指す。当該年度ではヒト大腸がんSW480およびヒト肺がんLHK2細胞株からそれぞれtapasin欠損バリアントをCRISPR/Cas9システムを用いて作成し、既知の内在性腫瘍抗原に対するCTL応答を確認した。いずれの細胞株でもsurvivin2B抗原の遺伝子発現に変化がないものの、tapasin欠損バリアントに対するsurvivin特異的CTL反応が大きく低下する結果となった。また同時に、非小細胞肺癌85症例において免疫組織化学検討を行ったところ、約70%でtapasin発現低下が認められ、これは腫瘍浸潤CD8+T細胞の低下を伴って患者生存率低下と有意な相関性を示した。以上から、本年度においてはtapasin単独欠損によるCTL応答の低下をヒトがん細胞モデルで実証し、臨床データ・患者予後との関連性を示すことができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肺がん、大腸がんを含め多様な腫瘍プライマリー組織におけるtapasin発現低下が報告されており、CD8+T細胞浸潤割合の低下と相まって患者予後への影響が示唆されてきたが、これまでにヒトがん細胞モデルを用いたCTL応答の検討はなされていなかった。当該年度においてはヒト肺がんおよび大腸がん細胞株のtapasin欠損バリアントを作成し、さらに内在性腫瘍抗原に対するCTL応答低下を実験モデルではじめて実証することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
抗原提示異常とくにtapasin発現低下細胞におけるCTL応答低下をペプチド分子レベルで解明したい。さらに本研究の主眼であるこれらCTLエスケープバリアント腫瘍に対する新しい免疫応答と新規ペプチドワクチン開発を目指す。前年度までのマウスtapasin欠損モデルに加えて、今回ヒト大腸がんおよび肺がん細胞株でtapasin欠損モデルが確立できたことを踏まえ、とくにヒトがん細胞モデルを用いて細胞表面でのペプチドレパートリーをマススペクトロメトリーで網羅的解析し、tapasin発現有無によるHLAクラスIリガンドームの変化を解析する。さらにtapasin欠損腫瘍にのみ提示されるユニークなペプチドを選定し、HLA結合能およびヒトPBMCからのCTL誘導による抗原性確認を行い、ワクチン候補として開発をすすめていく。
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