| 研究課題/領域番号 |
26460628
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
荒木 博陽 愛媛大学, 医学部附属病院, 教授 (50294450)
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| 研究分担者 |
田中 亮裕 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (50527562)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 潰瘍性大腸炎 / ドラッグリプロファイリング / トロピセトロン / ニューロキニン1受容体 / α7型ﾆｺﾁﾝ姓ｱｾﾁﾙｺﾘﾝ受容体 / 杜仲茶エキス |
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| 研究実績の概要 |
現在の潰瘍性大腸炎（UC）の治療目標は寛解期への導入であり、根治には至っていないのが現状である。一方で、ステロイド薬や免疫抑制剤など現在の治療薬には様々な副作用があり、これらの副作用が患者のQOLを低下させる原因のうちの１つとなっている。さらに、その副作用の治療のために多くの医療費が必要であることもまた大きな問題である。これらのことから、今までとは違ったメカニズムを持つ副作用の少ない新規UC治療薬の開発が望まれている。これまでに我々は、トロピセトロンがα7型ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）刺激作用を持つことに着目し、その腸炎抑制効果について検討を行っており、平成26年度の本助成ではこれまでの知見を元に検討を行い、トロピセトロンの詳細な腸炎抑制効果のメカニズムを明らかにし、トロピセトロンのα7nAChR刺激作用および5-HT3R阻害作用を含む複数の抗炎症経路を有する安全な新規UC治療薬としての可能性を示唆した（Tasaka Y et al, Journal of pharmacological sciences, 2015, 127(3), 275-283）。また、過去の文献等を参考に慢性腸炎モデルについて検討を行い、5%DSSと3.5%DSSの投与を組み合わせることにより、慢性DSS腸炎モデルを確立した。慢性DSS腸炎モデルはこれまでの急性DSS腸炎モデルと比べて、よりヒトの病態に近いモデルであり、様々な候補薬剤の腸炎抑制効果を検討する上で有用であると考えられる。平成27年度は杜仲葉エキスに着目し、慢性DSS腸炎モデルを用いてその腸炎抑制効果について検討を行った。その結果、3%、9%杜仲葉エキスを含有する餌を投与することにより、慢性DSS腸炎モデルの腸炎のスコア、大腸の短縮、好中球の浸潤が抑制された。また、杜仲葉エキスは特に腸炎の急性症状よりも慢性期の再発症状に対して抑制効果を示し、杜仲葉エキスがUCの再発を抑制する効果が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は、既存薬や健康食品など既に安全性の確立されている化合物、およびそれらの化合物の持つα7nAChRやニューロキニン1受容体（NK1R）など複数の薬理学的メカニズムに着目し、その腸炎抑制効果について検討を行っている。これまでに我々は、トロピセトロンがα7nAChR刺激作用を持つことに着目し、その腸炎抑制効果について検討を行った結果、トロピセトロンが腸炎抑制効果を有すること、およびその詳細な腸炎抑制効果のメカニズムを明らかにし、トロピセトロンがα7nAChR刺激作用および5-HT3R阻害作用を含む複数の抗炎症経路を有する、安全な新規UC治療薬としての可能性が示唆された（Tasaka Y et al, Journal of pharmacological sciences, 2015, 127(3), 275-283）。また、よりヒトの病態に近い慢性腸炎モデルについて検討を行い、5%DSSと3.5%DSSの投与を組み合わせることにより、慢性DSS腸炎モデルの確立を行った。平成27年度は本慢性DSS腸炎モデルを用いて既によく使用され安全性の確立している健康食品である杜仲葉エキスに着目し、杜仲葉エキスの慢性腸炎に対する有効性について検討を行った。その結果、杜仲葉エキスは特に腸炎慢性期の再発症状に対して抑制効果を示し、杜仲葉エキスがUCの再発を抑制する効果が示唆された。従って、本研究は概ね順調に進んでいると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在のUC治療薬だけでは根治には至っていないこと、様々な副作用が患者のQOLを低下させ、副作用に対する多くの医療費が必要であることが問題となっている。従って、安全な新規メカニズムをもつUC治療薬の開発は急務である。我々はDSS腸炎モデルを用いて他の疾患の治療薬として用いている既存薬や健康食品などの中で腸炎抑制作用を持つ可能性のある薬剤の探索を行い、その腸炎抑制効果について検討を行っている。これはドラッグリプロファイリングと呼ばれる手法であり、安全な治療薬を短期間で開発するために有効な手段である。平成26年度はこの手法によりトロピセトロンの腸炎抑制メカニズムを明らかにし、UC治療薬としての可能性を見出した。平成27年度は既によく使用され安全性の確立している健康食品である杜仲葉エキスに着目し、杜仲葉エキスがよりヒトの病態に近い慢性DSS腸炎モデルにおいて、特に腸炎慢性期の再発症状に対して抑制効果を示すことを明らかにした。今後は杜仲葉エキスの腸炎抑制効果のメカニズムを明らかする予定である。具体的には杜仲葉エキスが慢性DSS腸炎において脂質の過酸化に与える影響や炎症性サイトカインに与える影響などについて生化学的な手法を用いて検討し、杜仲葉エキスの新規UC治療薬としての可能性について引き続き検討を行う予定である。また、これまでに我々はDSS腸炎モデルを用いて、NK1R阻害薬であるアプレピタントが腸炎抑制効果を示すことを明らかにし、そのメカニズムに好酸球が関与している可能性を示唆している。そこで、アプレピタントがDSS腸炎を抑制するメカニズムについても引き続き検討を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
計画通りに行かない点があったため
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| 次年度使用額の使用計画 |
最終年度に計画した研究を完成させ、学会発表等含め使用予定
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