| 研究課題/領域番号 |
26460629
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70423655)
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| 研究分担者 |
江良 択実 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00273706)
竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 講師 (10517014)
中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | アセトアミノフェン / 薬剤性肝障害 / Niemann pick typec / ニーマンピック病C型 |
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| 研究実績の概要 |
リソソームに存在し細胞内コレステロール輸送を司るタンパク質であるNiemann-Pick type C1（NPC1）が脂質輸送だけでなく“薬剤性肝傷害発症にも必須の因子である”との仮説を立て、本研究では、①肝傷害発症におけるNPC1の役割解明、②Drug repositioningの観点から、NPC1機能を制御する既存薬の肝傷害治療薬としての新たな可能性評価を行うことで、アセトアミノフェン（APAP）をはじめとする重篤な急性薬剤性肝傷害に対する新規治療戦略としてのNPC1制御の可能性を検証する。
昨年までに、Npc1遺伝子欠損マウスがAPAP誘発肝傷害に対し抵抗性を示すこと、APAP誘発肝障害の病態形成に重要な役割を果たすc-Jun N-terminal kinases（JNK）経路の活性化が顕著に軽減されることを明らかにした。本年度は、JNK経路の上流にあたる、肝組織中グルタチオン含量、各種CYP発現および毒性代謝物の N-acetyl-p-benzoquinone imine（NAPQI）産生の指標となる肝組織中APAP-システイン結合体含量を測定した。その結果、Npc1遺伝子欠損マウスでは野生型マウスに比較し一部のCYPの発現が顕著に変化していたが、肝組織中グルタチオン含量およびAPAP-システイン結合体含量に著変は認められなかった。酸化ストレス指標の一つである肝組織におけるニトロチロシン産生は顕著に抑制されていたことから、Npc1遺伝子欠損マウスでは毒性代謝物産生に影響することなく、参加ストレスの軽減などを通じて、APAP誘発肝傷害に抵抗性を示す可能性が示唆された。一方、NPC阻害活性を有するアミトリプチリンはマウスにおけるAPAP誘発肝傷害にほとんど影響を与えなかった。
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