冠動脈硬化症のリスク／バイオマーカーになる新規ペプチドの検索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460659
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 渡部 琢也 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (30297014)
• 研究分担者: 木庭 新治 昭和大学, 医学部, 准教授 (20276546) ; 礒 良崇 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 准教授 (60384244) [辞退] ; 佐藤 健吾 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (70549930)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ペプチド / 冠動脈疾患 / 動脈硬化 / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究は、新規血管作動性ペプチド８候補（Cardiotrophin-1、Fetuin-A、Kisspeptin-10、Stanniocalcin [STC]-1、STC-2、Tumor Necrosis Factor-Stimulated Gene-6 [TSG-6]、Omentin-1、Urocortin-1）の動脈硬化制御作用を世界で初めて明らかにした。動脈硬化に対しCardiotrophin-1、Fetuin-A、Kisspeptin-10、STC-2分画は促進作用があり、STC-1、TSG-6、Omentin-1、Urocortin-1は抑制作用があった。剖検症例の冠動脈硬化病変における上記ペプチドの発現量を検討したところ、Kisspeptin-10をはじめ悪玉ペプチドは病変部に強発現しており冠動脈疾患(CAD)のリスクファクターであることが証明された。
本年度においては、上記候補ペプチドのCADを反映するバイオマーカーとしての可能性を検討するため、急性冠症候群患者135例、非CAD患者24例、健常者28例における血中濃度を測定した。急性冠症候群発症時の血中濃度は、悪玉のKisspeptin-10は増加傾向にあったが、善玉のTSG-6とOmentin-1は予想に反し有意に増加していた。後者２つは動脈硬化を抑制するために反応性に増加していたものと推測された。更に、３年間追跡調査を行って冠動脈イベントや予後との関連を詳細に検討するつもりであるが、CADのバイオマーカーとしてTSG-6とOmentin-1が有力であるが判明した。
ヒト血管細胞（内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ）及びApoE欠損マウスを用いた実験から、動脈硬化の予防・治療薬の候補としてTSG-6、Omentin-1、Urocortin-1が現在有力であるため、創薬に向けて今後も検討していくことになっている。

研究成果

• [雑誌論文] Combination therapy with a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor and a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor additively suppresses macrophage foam cell formation and atherosclerosis in diabetic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Terasaki M, Hiromura M, Mori Y, Kohashi K, Kushima H, Ohara M, Watanabe T, Andersson O, Hirano T
  • 雑誌名: Int J Endocrinol 巻: 2017 ページ: 9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A potent vasoconstrictor kisspeptin-10 induces atherosclerotic plaque progression and instability: reversal by its receptor GPR54 antagonist (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Shirai R, Hontani M, Shinooka R, Hasegawa A, Kichise T, Yamashita T, Yoshizawa H, Watanabe R, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 6 ページ: e005790
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose tissue-derived omentin-1 function and regulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Watanabe-Kominato K, Takahashi Y, Kojima M, Watanabe R
  • 雑誌名: Compr Physiol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Atheroprotective effects of tumor necrosis factor-stimulated gene-6 (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Watanabe H, Takahashi Y, Kojima M, Konii H, Watanabe K, Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Iso Y, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T
  • 雑誌名: JACC Basic to Transl Sci 巻: 6 ページ: 494-509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppressive effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide on cardiac hypertrophy and fibrosis in angiotensin II-infused mouse models (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromura M, Mori Y, Kohashi K, Terasaki M, Shinmura K, Negoro T, Kawashima H, Kogure M, Wachi T, Watanabe R, Sato K, Kushima H, Tomoyasu M, Nakano Y, Yamada Y, Watanabe T, Hirano T
  • 雑誌名: Circ J 巻: 80 ページ: 1988-1997
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Atheroprotective effects of tumor necrosis factor-stimulated gene-6 (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Takahashi Y, Kojima M, Shirai R, Sato K, Watanabe T
  • 学会等名: 66th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington, DC, USA
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor Necrosis Factor-Stimulated Gene-6 (TSG-6)の動脈硬化抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部麗奈, 高橋由衣, 小島美穂, 小湊夏帆, 白井玲美奈, 佐藤健吾, 松山高明, 木庭新治, 平野勉, 渡部琢也
  • 学会等名: 第20回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール、東京都中央区
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] Catestatinの動脈硬化抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島美穂, 渡部麗奈, 小湊夏帆, 高橋由衣, 佐藤健吾, 森雄作, 平野勉, 渡部琢也
  • 学会等名: 第20回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール、東京都中央区
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] 新規植物ペプチドOsmotinの動脈硬化予防作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋由衣, 渡部麗奈, 小湊夏帆, 小島美穂, 白井玲美奈, 佐藤健吾, 渡部琢也
  • 学会等名: 第20回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール、東京都中央区
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] Adropinの動脈硬化抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下智之、白井玲美奈、佐藤健吾、渡部琢也
  • 学会等名: 第20回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール、東京都中央区
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] 血管炎症および動脈硬化に対するNeopterinの抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白井玲美奈、渡部琢也
  • 学会等名: 第23回 動脈硬化若手研究会
  • 発表場所: 第一三共本社ビル、東京都中央区
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-29
• [学会発表] Preventive effects of catestatin on atherosclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Watanabe R, Watanabe K, Takahashi Y, Sato K, Mori Y, Hirano T, Watanabe T
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京都新宿区
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] Preventive effects of osmotin on atherosclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Watanabe R, Watanabe K, Kojima M, Shirai R, Sato K, Watanabe T
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京都新宿区
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] Preventive effects of chemerin on atherosclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa H, Sato K, Shirai R, Yamashita T, Matsuyama T, Koba S, Hirano T, Watanabe T
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京都新宿区
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15