| 研究課題/領域番号 |
26460669
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
東田 修二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80251510)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 白血病 / 幹細胞 / NOTCH / BMI1 / MYD88 |
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| 研究実績の概要 |
急性白血病を治癒させるには白血病幹細胞の幹細胞性維持に関わるシグナルを明らかにし、それに対する分子標的薬と、この薬が有効な症例を選別する検査法の開発が必要であるため、本年度は以下の研究を実施した。１.正常組織幹細胞を制御するNOTCHシグナルは、NOTCH蛋白の糖鎖修飾によって、その作用が修飾されることが知られている。NOTCHの糖鎖修飾に関与する種々の糖転移酵素は、白血病細胞にも発現していること、リガンド刺激によるNOTCH活性化によって、一部の糖転移酵素の発現が増強し、ポジティブフィードバックを受けることを見出した。これらの酵素の制御が幹細胞の抑制につながる可能性を示した。２.ポリコーム群複合体はヒストンのユビキチン化修飾を介した遺伝子発現の抑制により、幹細胞制御に関与する。この複合体を構成するBMI1蛋白の阻害剤は白血病細胞にアポトーシスを誘導して増殖を抑制すること、NOTCH蛋白の発現をも抑制することを見出した。BMI1阻害薬が白血病幹細胞に対する分子標的薬となる可能性を示した。３.MYD88遺伝子変異は、一部のリンパ球系腫瘍の異常増殖の原因となることが報告されている。われわれは、quenching probe法という新たな変異検出技術を用いて、この変異を簡便かつ高感度に検出する検査法を確立した。また、MYD88蛋白の阻害薬を腫瘍細胞の培養系に添加すると、細胞増殖を抑制することを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
幹細胞を制御するシグナルの分子病態の一端を明らかにすることができ、また、その分子標的薬のin vitroでの作用機序の一部を示すことができ、薬剤感受性検査法としての目処もついてきたため、おおむね順調に達成できているといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究で、白血病幹細胞に関わるシグナルの作用と、その阻害薬の効果や感受性検査について、ある程度明らかにできたが、対象が白血病細胞集団全体に対するものであり、幹細胞に特異的な作用や効果とはいえない。幹細胞により特化した検査法を現在も検討中であり、実現を目指す。
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