メディエーター転写共役複合体が司る造血ニッチ維持機構と病態の解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460677
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 伊藤 光宏 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (50362794)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: MED1 / メディエーター / 造血微小環境 / 骨髄間質細胞 / ぺリオスチン

研究実績の概要

間葉系幹・前駆細胞は造血のニッチを構成する。私達は、私が発見したRNAポリメラーゼIIホロ酵素を構成する基本的転写共役複合体メディエーターが造血のニッチ細胞内で発現を誘導する分子群により、造血幹・前駆細胞が支持されることをこれまでに見出している。これらの分子群は白血病幹細胞ニッチをも構成する可能性がある。本研究は、メディエーターの生理的・特異的役割に関する私達の研究成果を基盤に、造血ニッチを構成する間葉系幹・前駆細胞で、メディエーター(特にそのMED1サブユニット)が細胞外環境を構成するシグナルの発現を制御して造血幹・前駆細胞を支持する仕組を解明し、血液学や腫瘍学の臨床検査等に寄与することを目的とする。当該年度は、MED1欠損細胞で発現が減少するぺリオスチンに特に焦点をあてて研究を行った。
正常マウス骨髄細胞を、MMC処理を行った骨髄間質細胞と短期的または長期的に共培養を行ったところ、抗ぺリオスチン抗体を添加した系で骨髄細胞増殖、DNA合成およびLTC-IC数が有意に低下した。一方でMMC処理したMed1-/- MEFとの共培養の系にリコンビナントぺリオスチンを添加したところ、細胞増殖、DNA合成およびLTC-IC数は回復した。マウス骨髄間質細胞はぺリオスチンを様々なレベルで発現し、例えば、MS-5細胞では非常に少なくOP-9細胞では非常に多かった。以上より、ぺリオスチンは正常造血幹・前駆細胞を支持しうること、また、その機序の少なくとも一部は骨髄細胞と骨髄間質細胞の物理的接着で生じ、ニッチ構成細胞におけるオートクライン機構を介した間接的な機序が存在することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MED1が支配する造血支持能について、特にこれまでB細胞の前駆細胞支持能についてのみ知られていたぺリオスチンが造血幹・前駆細胞を支持することの発見が得られ、さらにその仕組がわかりつつあることから、順調な進展があるものと考えられる。

今後の研究の推進方策

ぺリオスチンによる造血支持能が悪性造血幹・前駆細胞すなわち白血病幹細胞の支持にもおよぶのか、ニッチ依存性の骨髄芽球性白血病幹細胞株MB-1をモデルにして検討を重ねる。さらに、それらの支持機構の分子的メカニズムを同定する。

次年度使用額が生じた理由

3万円程度の端数の予算残額が生じたが、年度末に伴って学内の予算執行が困難な状況にある時期に無理して使用するよりも次年度に繰り越すことによって、より有効利用が可能と考えて繰り越した。

次年度使用額の使用計画

日常的な実験に必要な消耗品に使用する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Rockefeller University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rockefeller University
• [雑誌論文] The Mediator Subunit MED16 Transduces NRF2-Activating Signals into Antioxidant Gene Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekine H, Okazaki K, Ota N, Shima H, Katoh Y, Suzuki N, Igarashi K, Ito M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 ページ: 407-420
  • DOI: 10.1128/MCB.00785-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective study on the efficacy of two-dose influenza vaccinations in cancer patients receiving chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sanada Y, Yakushijin K, Nomura T, Chayahara N, Toyoda M, Minami Y, Kiyota N, Mukohara T, Kawamoto S, Ito M, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders: management by watchful waiting and observation of early lymphocyte recovery after methotrexate withdrawal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inui Y, Matsuoka H, Yakushijin K, Okamura A, Shimada T, Yano S, Takeuchi M, Ito M, Murayama T, Yamamoto K, Itoh T, Aiba K, Minami H
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 56 ページ: 3045-3051
  • DOI: 10.3109/10428194.2015.1022769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhabdomyolysis Caused by Candida parapsilosis in a Patient with Acute Myeloid Leukemia after Bone Marrow Transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi S, Yakushijin K, Yamamoto K, Tomioka H, Inui Y, Okamura A, Kawamoto S, Minami Y, Murayama T, Ito M, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 54 ページ: 2057-2060
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of CD10-negative angioimmunoblastic T cell lymphoma with leukemic change and increased plasma cells mimicking plasma cell leukemia: A case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adachi Y, Hino T, Ohsawa M, Ueki K, Murao T, Li M, Cui Y, Okigaki M, Ito M, Ikehara S
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 10 ページ: 1555-1560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Delayed absolute lymphocyte count recovery after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with mycophenolate mofetil. (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Kurata, Kimikazu Yakushijin, Ishikazu Mizuno, Yumiko Inui, Hiroshi Gomyo, Atsuo Okamura, Ryo Tominaga, Shinichiro Kawamoto, Yosuke Minami, Akio Maeda, Katsuya Yamamoto, Tohru Murayama, Mitsuhiro Ito, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami
  • 学会等名: 7th Japanese Society of Hematology (JSH) International Symposium
  • 発表場所: Awaji, Japan
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] Absolute lymphocyte count recovery predicts clinical outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiji Kurata, Kimikazu Yakushijin, Ishikazu Mizuno, Yumiko Inui, Atsuo Okamura, Hiroya Ichikawa, Yu Mizutani, Seiji Kakiuchi, Yoshiharu Miyata, Akihito Kitao, Yasuyuki Saito, Yosuke Minami, Shinichiro Kawamoto, Katsuya Yamamoto, Toru Mukohara, Mitsuhito Ito, Hiroshi Matsuoka, Hiromobu Minami
  • 学会等名: 42nd Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT2016)
  • 発表場所: Valencia, Spain
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-06
  • 国際学会
• [学会発表] 自律神経ストームを伴った造血幹細胞移植後HHV-6脳炎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 乾由美子、薬師神公和、水谷優、市川大哉、倉田啓史、垣内誠司、宮田吉晴、真田幸尚、北尾章人、南陽介、岡村篤夫、川本晋一郎、田中康博、新里偉咲、山本克也、村山徹、伊藤光宏、松岡広、南博信
  • 学会等名: 第38回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-03-03 – 2016-03-05
• [学会発表] 自家移植後の再発・骨髄不全に対し、同種骨髄移植が有効であった原発性マクログロブリン血症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水谷優、北尾章人、乾由美子、瓜生泰章、薬師神公和、服部貴之、本多瑛理子、市川大哉、倉田啓史、垣内誠司、宮田吉晴、真田幸尚、川本晋一郎、南陽介、伊藤智雄、伊藤光宏、松岡広、南博信
  • 学会等名: 第38回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-03-03 – 2016-03-05
• [学会発表] Periostin supports normal and malignant hematopoietic stem/progenitor cells in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Azusa Imanishi, Masaya Yano, Leo Matsubara, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Mediator subunit MED1 is required for PML-RARα fusion protein-induced transcriptional activation in response high concentration all-trans retinoic acid. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taku Takahara, Asami Kawai, Mahiro Mori, Gentaro Tango, Yusuke Takemoto, Akane Maekawa, Norinaga Urahama, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] GATA1による転写活性化におけるMED1依存性と非依存性の機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森真洋、河合麻美、水田駿平、高原拓、丹後元太郎、矢野雅也、Robert G. Roeder、長谷川菜摘、伊藤光宏
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 乳癌発症が遺伝要因と環境要因に依存する可能性−乳癌モデルマウスの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井之上菜名子、長谷川菜摘、神田織江、峰松侑希、武元優允、丹後元太郎、前川茜、長崎洋樹、今西梓、伊藤光宏
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] MED1結合蛋白CCAR1とCoCoAはPPARγ2誘導性の白色脂肪細胞分化を司る (2015)
  • 著者名/発表者名: 武元優允、松井啓治、前川茜、長崎洋樹、井之上菜名子、物延沙耶、今西梓、長谷川菜摘、Robert G. Roeder、伊藤光宏
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 骨髄間質細胞が産生するオステオポンチンは造血幹・前駆細胞をCD44を介して支持する (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢野雅也、今西梓、松原怜央、前川晶保、田中里和、長崎洋樹、河合麻美、長谷川菜摘、浅野茂隆、伊藤光宏
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] High-concentration ATRA-dependent activation of PML-RARα requires Mediator subunit MED1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asami Kawai, Taku Takahara, Mahiro Mori, Gentaro Tango, Yusuke Takemoto, Orie Kanda, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-26 – 2015-10-28
• [学会発表] Periostin supports hematopoietic stem/progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satowa Tanaka, Akio Maekawa, Masaya Yano, Azusa Imanishi, Natsumi Hasegawa, Yoichi Nakao, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-26 – 2015-10-28
• [学会発表] 急性前骨髄球性白血病とその他の急性骨髄性白血病の鑑別診断におけるmyeloperoxidase indexの有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 米澤賢二、大本知佳、水田あずさ、天神貴子、八木智恵、升村京子、足立綾、三村喜彦、富永亮、五明広志、前田彰男、水野石一、村山徹、伊藤光宏
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-26 – 2015-10-28
• [学会発表] Absolute lymphocyte count recovery predicts clinical outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiji Kurata, Kimikazu Yakushijin, Atsuo Okamura, Yukinari Sanada, Hideaki Goto, Yu Mizutani, Seiji Kakiuchi, Yoshiharu Miyata, Yumiko Inui, Yohei Funakoshi, Kiyoaki Uryu, Shinichiro Kawamoto, Yosuke Minami Katsuya Yamamoto, Tohru Murayama, Mitsuhiro Ito, Hiroshi Matsuoka, and Hironobu Minami
  • 学会等名: The 6th JSH International Symposium 2015
  • 発表場所: Karuizawa, Japan
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-23
  • 国際学会
• [学会発表] Periostin supports normal and malignant hematopoietic stem/progenitor cells in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satowa Tanaka, Akio Maekawa, Masaya Yano, Azusa Imanishi, Natsumi Hasegawa, Yoichi Nakao, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: International Conference on The Tumour Microenvironment in the Haematological Malignancies and its Therapeutic Targeting, European School of Haematology
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
  • 年月日: 2015-05-07 – 2015-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship to Tissue-specific Stem Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: AsiaCORD/AHA2015 “Toward an Asian MSC Hybrid Banking System”
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2015-05-01 – 2015-05-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www2.kobe-u.ac.jp/~itomi/