| 研究課題/領域番号 |
26460734
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
稲見 圭子 東京理科大学, 薬学部, 講師 (00271247)
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| 研究分担者 |
望月 正隆 東京理科大学, 薬学部, 教授 (10072414)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ビタミンE / ラジカル捕捉 / 電子効果 / 6-クロマノール |
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| 研究実績の概要 |
がん放射線治療が増え続けるなか、放射線による副作用が原因で治療を継続できなくなることがある。放射線による副作用の多くは、正常な組織に損傷を与えることであり、放射線防護効果をもつ化合物を創製することは重要な課題である。本研究では活性酸素を消去する化合物に着目し、生体内に存在するビタミンEの構造に基づき、6-クロマノール類を化学修飾することにより、放射線防御剤の候補化合物の開発を目指す。
今年度は、細胞への適用を考慮し、高いラジカル捕捉作用のほかに化合物の安定性に着目し、8-位に置換基を導入した6-hydroxy-2,2-dimethylchroman化合物を創製した。合成した化合物について、有機溶媒中でガルビノキシルラジカルに対する捕捉作用を測定し、2次反応速度定数を算出した。その結果、NHCH3 ＞ NH2 ＞ ビタミンE ＞ OCH3 ＞ CH3＞ NHCOCH3 ＞ Cl＞ NO2の順となった。従来の結果と同様に、電子供与性の高い置換基を有する化合物ほどラジカル捕捉活性が上昇することが明らかになった。また、高い電子供与性置換基であるNH2基、NHCH3基を有する化合物は、ビタミンEの6倍、13倍も高いラジカル捕捉活性を示した。
8位置換体のラジカル捕捉活性が上昇した理由について、量子化学計算プログラム（Gaussian 09）を用いて、合成した化合物の構造を解析した。計算から得られた最も安定なコンホメーションのphenoxyl radicalについて、ヘテロ環の各結合の二面角を得た。8位に置換基を導入することでヘテロ環の各二面角に影響を与えるが、置換基の種類による二面角への影響に違いはなかった。以上より、8位置換体のラジカル捕捉活性の上昇には、構造の平面性は関係なく、導入した置換基の電子効果にのみ依存することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ビタミンE類縁体として、種々の置換基を導入した6-クロマノール類を合成し、有機溶媒中におけるラジカル捕捉活性への置換位置および置換基の影響を明らかにすることができた。さらに、細胞を用いた評価系を検討するために、化合物の安定性にも着目して新規ビタミンE類縁体をデザインしたところ、安定でかつビタミンEよりも高いラジカル捕捉作用をもつ化合物を合成することができた。しかし、ESRによる水溶液中でのラジカル捕捉作用の評価に至っていない。反応条件等の設定に時間がかかっていることと、活性評価のたびに化合物を合成する必要があることが原因である。
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| 今後の研究の推進方策 |
1)これまでに合成した化合物について、ESRを用いて水溶液中のラジカル捕捉作用を測定する。
2)26年度および27年度の結果に基づいて、より強力な新規ビタミンE類縁体として芳香環を拡大したビタミンE類縁体を考案し、引き続き、新規抗酸化剤の合成を継続する。
3)新たに合成した化合物の有機溶媒中および水溶液中でのラジカル捕捉作用を評価する。
4)細胞(RAW細胞、ラット胸腺細胞)を用いて活性評価する。RAW細胞では化合物の毒性を検討する。ラット胸腺細胞を用いた抗酸化剤のスクリーニング系で評価する。活性が得られた化合物の物理化学的な性質に基づいて、構造活性相関を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
前年度の未使用額を本年度に使用したためである。
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| 次年度使用額の使用計画 |
試薬などの消耗品として使用した。
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