IFNによるもやもや病感受性遺伝子の発現機構解析と脳血管疾患の予防医療の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460801
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 人見 敏明 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90405275)
• 研究分担者: 小泉 昭夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (50124574) ; 小林 果 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: もやもや病 / Mysterin（RNF213） / インターフェロン / 血管内皮細胞 / iPS細胞 / R4810K

研究実績の概要

近年、我々はもやもや病感受性遺伝子mysterin（RNF213）と東アジアに共通する創始者変異R4810Kを同定した。しかし、R4810Kは日中韓で1,500万人以上保因者が存在し、浸透率が低いことから、R4810Kがもやもや病を引き起こすためには、環境要因の関与が必要である。本研究では、mysterin発現活性化因子のスクリーニングを行ったところ、特にインターフェロン（IFN）によってmysterinタンパクの強い発現誘導を示した。IFN-βは、ヒト臍静脈内皮細胞（HUVECs）でmysterin遺伝子プロモーター上のSTAT1結合部位を介して、mysterin発現増加し、更にTube formationおよびMigration assayにより、IFN-βによるanti-angiogenic effectはsiRNAによるmysterin抑制によってレスキューされた。また、IFN-βはもやもや病患者および健常者のiPS細胞由来血管内皮細胞においてもmysterin発現を増加し、血管形成能を減少させた。上記の結果から、mysterinはIFN-βによるangiogenesis抑制の重要なmediatorであることが証明され、感染症がもやもや病発症に関与する可能性が示唆された。また、mysterinは、HER2陽性乳癌細胞株でプロテインチロシンホスファターゼ1B（PTP1B）により負に調節され、α-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼ（α-KGDD）によるミトコンドリア外酸素消費を抑制し、HER2陽性乳癌細胞の低酸素環境下での生存に関与することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] A new horizon of Moyamoya disease and associated health risks explored by RNF213. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Youssefian S.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 21 ページ: 55-70
  • DOI: 10.1007/s12199-015-0498-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile Pain Episodes Associated with Novel Nav1.9 Mutations in Familial Episodic Pain Syndrome in Japanese Families. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Noguchi A, Kobayashi H, Kondo D, Harada KH, Youssefian S, Shioi H, Kabata R, Domon Y, Kubota K, Kitano Y, Takayama Y, Hitomi T, Ohno K, Saito Y, Asano T, Tominaga M, Takahashi T and Koizumi A.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(5) ページ: e0154827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PTP1B controls non-mitochondrial oxygen consumption by regulating RNF213 to promote tumour survival during hypoxia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Banh RS, Iorio C, Marcotte R, Xu Y, Cojocari D, Rahman AA, Pawling J, Zhang W, Sinha A, Rose CM, Isasa M, Zhang S, Wu R, Virtanen C, Hitomi T, Habu T, Sidhu SS, Koizumi A, Wilkins SE, Kislinger T, Gygi SP, Schofield CJ, Dennis JW, Wouters BG, Neel BG.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 18 ページ: 803-813
  • DOI: 10.1038/ncb3376
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RNF213 is associated with Intracranial Aneurysms in the French-Canadian population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou S, Ambalavanan A, Rochefort D, Xie P, Bourassa CV, Hince P, Dionne-Laporte A, Spiegelman D, Gan-Or Z, Mirarchi C, Zaharieva V, Dupré N, Kobayashi H, Hitomi T, Harada K, Koizumi A, Xiong L, Dion PA, Rouleau GA.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 99(5) ページ: 1072-1085
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.001
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の遺伝疫学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加畑理咲子、小林果、奥田裕子、曹洋、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第87回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: フェニックス・シーガイア・リゾート（宮崎県宮崎市）
  • 年月日: 2017-03-26 – 2017-03-28
• [学会発表] やもや病感受性遺伝子mysterinのATPase機能喪失変異がangiogenesisに与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館(北海道旭川市）
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-13
• [備考] 京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康要因学講座環境衛生学分野
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm
• [備考] 聖マリアンナ医科大学教員情報 医学部医学科環境保健人見敏明
  • URL: http://gyoseki.marianna-u.ac.jp/smuhp/KgApp?kyoinId=ymdsyoydggy