| 研究課題/領域番号 |
26460817
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| 研究機関 | 独立行政法人労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所 |
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研究代表者 |
王 瑞生 独立行政法人労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所, 産業毒性・生体影響研究グループ, 部長 (10321895)
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| 研究分担者 |
須田 恵 独立行政法人労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所, 産業毒性・生体影響研究グループ, 上席研究員 (90415969)
柳場 由絵 独立行政法人労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所, 産業毒性・生体影響研究グループ, 主任研究員 (90467283)
鈴木 哲矢 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (20573950)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 1,2-ジクロロプロパン / 代謝活性化 / 遺伝毒性 / ヒストンH2AXリン酸化 / 活性酸素種 |
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| 研究実績の概要 |
職業性胆管がんの原因物質として疑われる1,2-ジクロロプロパン（DCP）について、実験動物やヒト由来培養細胞を用いて検討した結果、DNA損傷を誘発し、またCYP2E1やADH酵素がその代謝活性化または遺伝毒性の発現に関与していることが判明した。さらにCYP2E1が媒介する酸化経路の中間代謝物であるmethyl glyoxal（MG）と1-chloro-2-propanol（1,2-CP）が動物組織及び培養細胞系でDCPばく露後に生成され、また両代謝物の遺伝毒性、特に低濃度でも示すMGのDNA損傷性が確認された。今年度はDCPばく露の動物実験で各組織における代謝物の生成を解析し、また活性代謝物以外の遺伝毒性メカニズムも検討した。DCP吸入ばく露後に血中のMGと1,2-CPがDCPばく露濃度依存的に上昇し、MGが胆汁からも検出され、その濃度は血中より数十倍高かった。マウスに1,2-CPを投与した後、血中からMGの生成が上昇した。これらの結果、DCPばく露後肝臓でMGが酸化経路で生成され、胆汁で高濃度に濃縮され、胆管上皮細胞にDNA損傷を誘発することが胆管がんの発生にリンクする可能性が示唆された。また、培養細胞を用いて、DCPばく露後の活性酸素種濃度とDNA損傷が上昇し、さらにCYP2E1阻害剤や抗酸化剤の処理により活性酸素種とDNA損傷度が著しく抑制されたことが見出された。一連の検討から、DCPは体内でCYP2E1など酵素の触媒で代謝され、MGなどの活性中間代謝物による遺伝毒性、酸化代謝からの活性酸素種によるDNA損傷がDCPの発がんメカニズムを説明することができると考えられる。
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