| 研究課題/領域番号 |
26460877
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
小谷 泰一 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20330582)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 慢性肝障害 / 腎障害 |
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| 研究実績の概要 |
慢性肝障害に感染症を合併した時に生じる腎臓の病理組織学的変化と腎機能障害の経時的変化を明らかにし、診断方法や治療法の開発に貢献することを目的に研究を進めている。
まず、BALB/cマウスに3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dehydrocollidine（以下、DDC）という薬剤を食餌性に投与することで慢性肝障害マウスを作製した。そして、DDC投与により肝障害が進行したマウスでは、細菌の内毒素（以下、LPS）投与に対する腎臓の感受性が変化しているかを確認するために、慢性肝障害が進行したDDC投与後2週間の段階で、生理食塩水、或いは、LPSをマウスに投与した。そして、それぞれの16時間後の腎組織像や腎機能障害マーカーを比較した。その結果、LPS投与群は、対照群である生理食塩水投与群に比較して、16時間後の病理所見や腎機能障害がむしろ軽度であった。このことは、DDCが腎組織にLPSに対する耐性を獲得させた可能性を示唆している。そこで、DDC投与が腎組織に耐性を獲得させるかを確認するために、DCC投与のみによる腎機能障害マーカーの変化と腎臓病理組織学的変化を調べた。その結果、DDC投与群では腎機能障害の軽度悪化が認められるにもかかわらず、通常の光学顕微鏡検査では形態的な腎組織傷害は検出されなかった。そのため、電子顕微鏡検査でさらに詳細な形態的変化を検索したところ、DDC投与群の腎臓近位尿細管に通常の光学顕微鏡では検出できなかった微細な形態異常とオートファゴゾームの増加が認められた。オートファゴゾームは、急性腎障害の悪化を防止する機序の1つとして、最近、知られるようになっていることから、このオートファゴゾームがDDC投与によって腎組織に誘導されたLPSに対する耐性機序の可能性の1つと推定された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成26年度に計画した「腎臓の病理形態学的変化の特定とその経時的推移の把握」のうち、「HE所見およびアポトーシス・壊死・再生の有無」と「障害尿細管の同定」については、経時的推移の把握の詳細を残しておおむね達成している。また、「超微細構造変化の観察」については未だ緒に就いたところであるが、上述の研究業績の項で述べた如くオートファゴゾームについての検証を進める段階に至っており、順調に進展していると言える。これらに加え、当初は平成27年度に実施を予定していた「各種腎機能障害マーカーの測定と評価」を研究業績の項でも述べたように既に平成26年度中に進めている。以上を総合的に鑑み、平成26年度終了時点においては研究計画に沿って本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成27年度は、平成26年度に引き続き慢性肝障害に合併した感染症によって誘導される腎臓の病理組織所見と腎機能障害をさらに詳細に検討する。病理組織所見については、前年度に形態所見として検出された病理組織変化を、免疫染色で詳細に検証する。また、超微細構造変化を電子顕微鏡を使ってさらに検討する。前年度にDDC投与群で有意に増加することが明らかとなったオートファゴゾームについても、LPSを追加投与することでどのような変化を示すかを検討する。また、腎機能障害の誘導については、LPS追加投与までのDDC投与期間を変化させることで肝障害の進行段階によって腎臓のLPSに対する感受性が変化するかを検討する。さらに、LPS投与後の検体採取時間を変化させることによって感染症発症後の腎臓のLPSに対する感受性の経時的推移を検討する。
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