Notchシグナル再活性化によるバレット食道の発癌・進展機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460937
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 石村 典久 島根大学, 医学部, 講師 (40346383)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: バレット食道 / シグナル伝達 / Notch / Cdx2

研究実績の概要

我々は、食道扁平上皮が酸・胆汁酸による刺激を受けてバレット食道を形成する過程には、Cdx2およびNotchシグナルの相互作用が重要な役割を果たすことを示してきた。しかし、バレット食道が癌化する過程における両シグナルの作用については明らかではない。本研究では、バレット食道を背景とする腺癌の発生におけるNotchシグナルとCdx2の関連について評価し、発癌・進展に関わるNotchシグナルの役割について検討しており、今年度は以下の結果を得た。
①バレット食道・バレット腺癌組織における上皮間葉移行（EMT)関連因子の発現
バレット腺癌組織においては、E-cadherinの発現低下およびEMT関連因子であるSlail2の発現亢進が認められ、転移・進行例でその傾向は顕著であった。また、これらの発現とHes-1の発現亢進と関連性が見られた。
②バレット食道細胞株（CP-A)およびバレット腺癌細胞株（OE-19、OE-33)におけるEMT関連因子の発現変化
Hes-1の発現亢進している腺癌細胞株では、バレット食道株に比べて、Snailを始めとするEMT関連因子の発現亢進が見られたが、Notchシグナル阻害薬であるDAPTの添加、およびHes-1 siRNA導入によってその発現は低下した。また、バレット食道細胞株にリコンビナントNotchリガンド（Jagged-1）を加えても、EMT関連因子の変化は大きくなかったが、Notch IC domainのtransfectionによって、Notchシグナルを強制的に亢進させると、Hes-1の発現亢進とともに、EMT関連因子の発現亢進を認めた。これらの結果から、バレット食道の状態では、Cdx2の発現によってHes-1は抑制的に調節されているが、発癌の過程においては、Hes-1の発現亢が重要な役割を果たしていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Surveillance of patients with long-segment Barrett's esophagus: A multicenter prospective cohort study in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuhashi N, Sakai E, Ohata K, Ishimura N, Fujisaki J, Shimizu T, Iijima K, Koike T, Endo T, Kikuchi T, Inayoshi T, Amano Y, Furuta T, Haruma K, Kinoshita Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 32 ページ: 409-414
  • DOI: 10.1111/jgh.13491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal breaks show same circumferential distribution in majority of patients with recurrent reflux esophagitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Ishimura N, Okada M, Izumi D, Mikami H, Okimoto E, Aimi M, Mishiro T, Oshima N, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Endoscopy International Open 巻: 5 ページ: E214-E221
  • DOI: 10.1055/s-0043-102401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophilic esophagitis versus proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia: Transcriptome analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoda T, Matsuda A, Nomura I, Okada N, Orihara K, Mikami H, Ishimura N, Ishihara S, Matsumoto K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.11.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific locations of linear furrows in patients with esophageal eosinophilia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okimoto E, Ishimura N, Okada M, Izumi D, Mikami H, Aimi M, Tanimura T, Mishiro T, Oshima N, Ishikawa N, Ishihara S, Adachi K, Maruyama R, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 29 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1111/den.12706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal differentiation complex protein involucrin is down-regulated in eosinophilic esophagitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oshima N, Ishihara S, Fukuba N, Mishima Y, Kawashima K, Ishimura N, Ishikawa N, Maruyama R, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 14 ページ: 171-177
  • DOI: 10.1007/s10388-016-0568-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Y, Ishimura N, Mishiro T, Ishihara S, Adachi K
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 14 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1007/s10388-016-0550-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Similarities and differences among eosinophilic esophagitis, proton-pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia, and reflux esophagitis: comparisons of clinical, endoscopic, and histopathological findings in Japanese patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiao D, Ishimura N, Maruyama R, Ishikawa N, Nagase M, Oshima N, Aimi M, Okimoto E, Mikami H, Izumi D, Okada M, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 52 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1213-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained Acid Suppression by Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB) May Be An Attractive Treatment Candidate for Patients with Eosinophilic Esophagitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimura N, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: 111 ページ: 1203-4
  • DOI: 10.1038/ajg.2016
  • 査読あり
• [学会発表] SOX2 and ΔNp63 Increase Squamous Cytokeratin Expression and Proliferation in Esophageal Squamous Cells, but Decrease Proliferation in Barrett’s Cells: A Potential Role for SOX2 and ΔNp63 Downregulation in Barrett’s Pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamagawa Y, Ding P, Ishimura N, Kinoshita Y, Zaidi AH, Jobe BA, Spechler SJ, Souza RF, Wang DH
  • 学会等名: DDW 2017
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2017-05-06 – 2017-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] Barrett食道形成におけるBMPシグナルSMAD標準経路とp38MAPK非標準経路の役割に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 玉川祐司、石村典久、木下芳一
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2017-04-20 – 2017-04-22
• [学会発表] Diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis: current status in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimura N
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2017-04-20 – 2017-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] Circumferential distribution and clinical characteristics of esophageal cancer in lower esophagus - implications of histological subtype (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ishimura N, Mikami H, Okimoto E, Oshima N, Miyaoka Y, Fujishiro H, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 学会等名: 5th ANMA Congress
  • 発表場所: Osaka International Covention Center(Osaka, Japan)
  • 年月日: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide transcriptome analysis shows no major difference between eosinophilic esophagitis and proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimura N, Shoda T, Matsuda A, Nomura I, Okada N, Orihara K, Mikami H, Okimoto E, Oshima N, Ishihara S, Matsumoto K, Kinoshita Y
  • 学会等名: 5th ANMA Congress
  • 発表場所: Osaka International Covention Center（Osaka, Japan）
  • 年月日: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • 国際学会
• [学会発表] Esophageal triamcinolone acetonide-filling method for the prevention of esophageal stenosis after endoscopic submucosal dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibagaki K, Ishimura N, Kinoshita Y
  • 学会等名: The 10th IGICS
  • 発表場所: Nagoya Congress Center(Nagoya, Japan)
  • 年月日: 2017-02-17 – 2017-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] 下部食道に発生する食道癌の周在性と臨床的特徴に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田真由美，石村典久，三上博信，沖本英子，大嶋直樹，宮岡洋一, 藤代浩史，石原俊治，木下芳一
  • 学会等名: 第13回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市）
  • 年月日: 2017-02-17 – 2017-02-18
• [学会発表] LSBEの長期経過に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石村典久、岡田真由美、三上博信、石原俊治、木下芳一
  • 学会等名: 第117回日本消化器内視鏡学会中国支部例会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-13
• [学会発表] Similarities and differences among eosinophilic esophagitis, proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia, and reflux esophagitis: comparisons of clinical, endoscopic, and histopathological findings in Japanese patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiao D, Ishimura N, Okada M, Mikami H, Izumi D, Okimoto E, Oshima N, Ishihara S, Kinosita Y
  • 学会等名: APDW 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center(Kobe, Japan)
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Epidermal differentiation complex protein involucrin is down-regulated in eosinophilic esophagitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima N, Ishihara S, Fukuba N, Mishima Y, Kawashima K, Ishimura N, Ishikawa N, Maruyama R, Kinoshita Y
  • 学会等名: APDW 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center(Kobe, Japan)
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Sustained acid suppression by potassium-competitive acid blocker (P-CAB) -possible treatment candidate for patients with eosinophilic esophagitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimura N, Okada M, Mikami H, Izumi D, Okimoto E, Mishiro T, Oshima N, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 学会等名: APDW 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center(Kobe, Japan)
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Barrett食道腺癌の周在性と胃食道逆流の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石村典久、岡田真由美、三上博信、石原俊治、木下芳一
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会中国支部例会
  • 発表場所: 松江テルサ（松江市）
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-11
• [学会発表] Barrett食道内視鏡診断の正診率に関する検討～1cm未満のBarrett食道は正しく診断されているか？～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 石村 典久, 結城 崇史, 結城 美佳, 駒澤 慶憲, 串山 義則, 藤代 浩史, 木下 芳一
  • 学会等名: 第91回日本消化器内視鏡学会総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール（東京都港区）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14