消化管ホルモン受容体相互連関および機能発現の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460939
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 松浦 文三 愛媛大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (80284420)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: モチリン受容体 / グレリン受容体 / トランスジェニックマウス / 受容体活性化機構 / 受容体脱感作機構 / BRET

研究実績の概要

生活習慣病や化学療法などに伴う消化管運動機能異常は重要な臨床課題の一つであり，モチリン受容体(MLNR)やグレリン受容体(GHSR)作動性薬剤の開発およびその臨床応用が期待されている。申請者は，平成12年からMLNR，GHSRにおけるリガンド結合の分子機構の解析とin vivoにおける両受容体の生理機能の解析を継続して研究している。本研究課題は，蛍光蛋白標識MLNRを用いて受容体活性化機構，脱感作機構を明らかにするとともに，ヒトMLNRトランスジェニックマウス(MLNR-TGマウス)を用いて，生体における中枢神経系と消化管との臓器連関，MLNRとGHSRの相互連関を明らかにすることを目的としている。
平成27年度までに，① Halo-tag標識MLNR持続発現CHO細胞株を用い，モチリンでは脱感作が起こるが，エリスロマイシンを含めたマクロライド系薬剤では脱感作が起こらなく，その機序にリガンド刺激後のMLNRの膜へのrecycling時間が関与していることを明らかにした。② MLNR-TGマウスへのモチリン，エリスロマイシンのリガンド末梢投与では，WTマウスに比して，胃排泄時間，小腸通過時間の短縮が見られることを明らかにした。
平成28年度は，① Halo-tag標識MLNRとNano-Luc標識MLNRを共発現させたCHO細胞を用い，リガンド刺激時のBRET効率から，MLNRはhomodimerを形成し活性化され，MLNR間の距離は1-10Åであることを明らかにした。② MLNR-TGマウスへのモチリン，エリスロマイシンの2週間末梢投与では，脱感作が生じることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic in Arizona(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo Clinic in Arizona
• [雑誌論文] Differences in the risk of fatty liver for onset of impaired fasting glucose according to baseline plasma glucose levels (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Hirooka M, Yoshida O, Furukawa S, Kumagi T, Koizumi M, Yamamoto S, Kuroda T, Arimitsu E, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1234-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulated absorption of dietary palmitic acids with changes in intestinal transporters in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (2017)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya H, Yamamoto Y, Takeshita E, Tokumoto Y, Tada F, Miyake T, Hirooka M, Abe M, Kumagi T, Matsuura B, Ikeda Y, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1298-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low alcohol consumption increases the risk of impaired glucose tolerance in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Kumagi T, Hirooka M, Furukawa S, Yoshida O, Koizumi M, Yamamoto S, Watanabe T, Yamamoto Y, Tokumoto Y, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 1090-1100
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1194-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of liver monocytic myeloid-derived suppressor cells and their role in a murine model of non-alcoholic fatty liver disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Yao L, Abe M, Kawasaki K, Akbar SM, Matsuura B, Onji M, Hiasa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0149948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149948
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Asian consensus on the relationship between obesity and gastrointestinal and liver diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Koh JC, Loo WM, Goh KL, Sugano K, Chan WK, Chiu WYP, Choi MG, Gonlachanvit S, Lee WJ, Lee WJJ, Lee YY, Lesmana LA, Li YM, Liu CJ, Matsuura B, Nakajima A, Ng EKW, Sollano JD, Wong SKH, Wong VWS, Yang Y, Ho KY, Dan YY; GOASIA Workgroup
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 31 ページ: 1405-1413
  • DOI: 10.1111/jgh.13385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of beta-cryptoxanthin for nonalcoholic fatty liver diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuura B, Miyake T, Yamamoto S, Furukawa S, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Food Nutr Disor 巻: 5 ページ: 100196
  • DOI: org/10.4172/2324-9323.1000196
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Desensitization of the human motilin receptor by motilin and motilides (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura B, Kawamura T, Yamamoto S, Senba H, Miyake T, Furukawa S, Abe M, Hiasa Y
  • 学会等名: 5th Biennial Congress of the Asian Neurogastroenterology and Motility Association
  • 発表場所: 大阪，日本
  • 年月日: 2017-03-23 – 2017-03-25
• [学会発表] 創薬標的となる膜蛋白質受容体の発現と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有光英治，前山一隆，丹下和洋，宇都宮大貴，八木専，山本安則，竹下英次，池田宜央，松浦文三，日浅陽一
  • 学会等名: 第13回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 名古屋，日本
  • 年月日: 2017-02-17 – 2017-02-18
• [図書] 内科学第11版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松浦文三
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考] 地域生活習慣病・内分泌学講座
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/data/course/list_detail.php?id=201100000071