下部食道括約筋における筋原性緊張調節機序の解明と新規食道アカラシア治療薬の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460940
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 伊原 栄吉 九州大学, 大学病院, 助教 (80612390)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 食道アカラシア / 下部食道括約筋 / 筋原性筋緊張調節 / 硫化水素 / 食道運動異常症

研究実績の概要

本研究の目的は、下部食道括約筋 (LES)がbasal toneを維持する筋原性緊張調節機序を解明し、食道アカラシアの新規治療法の開発を目差すことであった。以下が研究成果の概要である。（１）ブタ下部食道括約筋を用いた基礎的研究：初年度から次年度までに、LES basal toneの維持における細胞質Ca2+濃度の重要性を報告。この細胞内Ca2+濃度の維持に、L型Ca2+チャネルやRhoキナーゼの関与は小さく、Na+/Ca2+交換機転 (NCX)が重要な役割を果たすことを解明した。このNCXの制御する因子として、硫化水素 (H2S)が重要な役割を果たすことを明らかにしていた。最終年度では、H2S産生酵素の同定及びH2SとNCXの関連性についてさらなる検討を行った。我々は薬理学的な阻害剤と免疫染色法を用いて、ブタLESの筋原性筋緊張調節に関与するH2S産生酵素がcystathione-gamma-synthase (CBS)及び3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3-MST)であることを明らかにした。さらに、NCXを過剰発現したTgマウスでは、H2S産生酵素阻害剤による細胞質Ca2+濃度低下率が有意に増大しており、H2SはNCX調節を介し、筋原性筋緊張調節を担っていると考えられた。（２）食道胃接合部通過障害（EGJOO）に認めるLES弛緩不全の機序解明：アカラシアの発症予防を目標に、前アカラシア状態であるEGJOOに認めるLES弛緩不全の機序の解明を行ったところ、正常人に認めるLES受容性弛緩が障害されていることを見出した。さらに、消化管アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるアコチアミドが、この障害されたLES受容性弛緩反応を回復させることを見出し、アコチアミドがアカラシア発症を予防薬となる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Diagnosis and Treatment Strategy of Achalasia Subtypes and Esophagogastric Junction Outflow Obstruction Based on High-Resolution Manometry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara E, Muta K, Fukaura K, Nakamura K.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 95 ページ: 29-35
  • DOI: doi: 10.1159/000452354.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trypsin induces biphasic muscle contraction and relaxation via transient receptor potential vanilloid 1 and neurokinin receptors 1/2 in porcine esophageal body. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xiaopeng B, Tanaka Y, Ihara E, Hirano K, Nakano K, Hirano M, Oda Y, Nakamura K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 797 ページ: 65-74
  • DOI: doi: 10.1016/j.ejphar.2017.01.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics associated with esophageal motility function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ihara E, Nakamura K, Muta K, Fukaura K, Mukai K, Bai X, Takayanagi R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 31 ページ: 1133-1140
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.13262.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of Acotiamide on the Esophageal Motility Function in Patients with Esophageal Motility Disorders: A Pilot Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muta K, Ihara E, Fukaura K, Tsuchida O, Ochiai T, Nakamura K.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 94 ページ: 9-16
  • DOI: doi: 10.1159/000447010.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mechanisms of acotiamde-sensitive impaired lower esophageal sphincter accommodation in patients with esophagogastric junction outflow obstruction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muta K, Ihara E, Fukaura K, Bai X, Tanaka Y, Tsuchida O, Ochiai T, Iwasa T, Aso A, Nakamura K.
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-24
  • 国際学会