消化管粘膜の恒常性維持における Reg 蛋白の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460953
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 福井 広一 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60378742)
• 研究分担者: 大島 忠之 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (00381814) ; 渡 二郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10311531) ; 三輪 洋人 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80190833)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 再生医学 / 臨床 / 感染症 / 免疫学

研究実績の概要

消化管粘膜の恒常性を維持するには粘膜上皮細胞の増殖・アポトーシスによる再生と病原性の刺激・抗原に対する消化管免疫が重要である．我々はこれまで，消化器病領域で問題になっているステロイド性抗炎症薬起因性消化管粘膜傷害のマウスモデルを用いRegenerating gene (REG) が粘膜上皮細胞に増殖および抗アポトーシス作用を示して薬剤起因性粘膜傷害から粘膜を保護することを示した．また，REG 遺伝子改変マウスを用い，REG 蛋白がタイトジャンクション蛋白発現の誘導に関与し，その結果，粘膜透過性維持に役割を果たして粘膜保護作用を示すことも明らかにした．そこで本年度は，germ free (GF) マウスに specific pathogen-free (SPF) マウスの便移植を行ったモデルを作成し，消化管免疫における REG 蛋白の機能解析を行った．通常の SPF マウスでは REG 蛋白は小腸を中心に粘膜上皮細胞に発現するが，GF マウスではその発現は減弱していた．しかしながら興味深いことに，便移植を行うと REG 蛋白発現は著しく増強し，このことから，腸内細菌の存在が REG 蛋白発現に非常に重要であることが示唆された．さらに SPF マウスに抗生剤を投与して腸内細菌叢に dysbiosis 状態を惹起し REG 蛋白発現を検討したところ，その発現は減弱した．これらのことから，消化管粘膜の REG 蛋白発現に関与する腸内細菌に特異的なスペクトラムが存在する可能性が示唆された．また，マクロファージを REG 蛋白で刺激した結果，IL-6 と IL-12 の産生が亢進し，REG 蛋白が Naive T 細胞の Th1 と Th17 細胞への分化に関与する可能性を見出した．これらの研究成果に関しては論文投稿準備中である．

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of gut microbiota in the association between GLP-1/GLP-1 receptor expression and gastrointestinal motility (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Fukui H, Eda H, Xu X, Kitayama Y, Hara K, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 312 ページ: G367-G373
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00232.2016
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of gut microbiota in the association between gastrointestinal motility and 5-HT expression/M2 macrophage behavior in the gastrointestinal tract (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Fukui H, Eda H, Kitayama Y, Hara K, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Helicobacter pylori infection on the link between GLP-1 expression and motility of the gastrointestinal tract (2017)
  • 著者名/発表者名: Eda H, Fukui H, Uchiyama R, Kitayama Y, Hara K, Yang M, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Tsutsui H, Miwa H
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of regenerating gene I in claudin expression and barrier function in the small intestine (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitayama Y, Fukui H, Hara K, Eda H, Kodani M, Yang M, Sun C, Yamagishi H, Tomita T, Oshima T, Watari J, Takasawa S, Miwa H.
  • 雑誌名: Transl Res 巻: 173 ページ: 92-100
  • DOI: 10.1016/j.trsl.2016.03.007
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Effect of gut microbiota on Reg IIIr expression in relation to intestinal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Xin Xu, Fukui H, Eda H, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • 学会等名: Biennial Congress of Asian Neurogastroenterology and Motility Association
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2017-03-24
  • 国際学会
• [学会発表] Role of microbiota in gut hormone and gastrointestinal motility (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui H
  • 学会等名: 2017 Academic Congress of Intestinal Diseases Tianjin&・China
  • 発表場所: Tianjin, China
  • 年月日: 2017-01-08
  • 招待講演
• [学会発表] Alteration of gastrointestinal motility and mast cell behavior in mice after DSS-induced colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodani M, Fukui H, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Federation of Neurogastroenterology and Motility Meeting 2016
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of REG protein on the link between claudin expression and mucosal permeability in the small intestine (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Kitayama Y, Hara K, Yamasaki T, Kondo T, Ikehara H, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-05-24
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of gut microbiota in the association between macrophage and gastrointestinal motility (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Fukui H, Eda H, Kodani M, Yamasaki T, Kondo T, Ikehara H, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-05-22
  • 国際学会