大腸癌、炎症性腸疾患における新規治療標的分子およびバイオマーカーの探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460979
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 櫻井 俊治 近畿大学, 医学部, 講師 (90397539)
• 研究分担者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ガンキリン / ストレス応答 / 癌

研究実績の概要

難治化した炎症性腸疾患（IBD）において長期間の炎症が大腸発癌を促進し、B型肝炎や非アルコール性脂肪肝炎(NASH)など慢性炎症が発癌を促進する。本研究で慢性炎症と発癌を関連づける分子機構を究明した。IBD、colitis-associated cancer (CAC)の大腸組織、および肝癌組織を用いた。Heat shock protein A4 (HSPA4), Cold-inducible RNA-binding protein (Cirp), RNA-binding motif 3 (RBM3)欠損マウス、ガンキリン組織特異的欠損マウスと大腸および肝発癌マウスモデルを使用した。難治化したIBDの大腸粘膜においてストレス応答蛋白HSPA4, Cirp, RBM3、癌遺伝子ガンキリンの発現が亢進していた。HSPA4, Cirpは炎症細胞においてアポトーシス制御蛋白の発現を制御し炎症を増幅させ、RBM3は幹細胞マーカーR-spondinの発現を亢進させ上皮細胞の増殖を促進させる。ガンキリンは炎症細胞においてSrc homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1) に結合しSTAT3を活性化し炎症を増幅する。このような腫瘍微小環境での炎症反応がERKの活性化や幹細胞の増殖を介して発癌を促進する。慢性炎症に対するストレス応答が発癌を促進する。また腫瘍微小環境において癌遺伝子ガンキリンはSTAT3, ERKの活性化を制御し発癌や治療抵抗性に関与している。これらの分子は消化器癌の発生や治療抵抗性リスクを予測するバイオマーカーであり、新規治療の標的となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] The oncoprotein gankyrin promotes the development of colitis-associated cancer through activation of STAT3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Higashitsuji H, Kashida H, Watanabe T, Komeda Y, Nagai T, Hagiwara S, Kitano M, Nishida N, Abe T, Kiyonari H, Itoh K, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 24762-24776
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14983.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stress Response Protein RBM3 Promotes the Development of Colitis-associated Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kashida H, Komeda Y, Nagai T, Hagiwara S, Watanabe T, Kitano M, Nishida N, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Inflam Bowel Dis 巻: 23 ページ: 66-74
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000987
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Removal of diminutive colorectal polyps: A prospective randomized clinical trial between cold snare polypectomy and hot forceps biopsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komeda Y, Kashida H, Sakurai T, Tribonias G, Okamoto K, Kono M, Yamada M, Adachi T, Mine H, Nagai T, Asakuma Y, Hagiwara S, Matsui S, Watanabe T, Kitano M, Chikugo T, Chiba Y, Kudo M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 14 ページ: 328-335
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i2.328.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Fibro-Inflammatory Responses in Autoimmune Pancreatitis Depend on IFN-α and IL-33 Produced by Plasmacytoid Dendritic Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita K, Arai Y, Minaga K, Kamata K, Nagai T, Komeda Y, Takenaka M, Hagiwara S, Ida H, Sakurai T, Nishida N, Strober W, Kudo M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography for differential diagnosis of submucosal tumors of the upper gastrointestinal tract. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Takenaka M, Kitano M, Omoto S, Miyata T, Minaga K, Yamao K, Imai H, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Chikugo T, Chiba Y, Imamoto H, Yasuda T, Lisotti A, Fusaroli P, Kudo M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.13766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasound-guided gallbladder drainage for acute cholecystitis: Long-term outcomes after removal of a self-expandable metal stent. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Takenaka M, Kitano M, Omoto S, Miyata T, Minaga K, Yamao K, Imai H, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 23 ページ: 661-667
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i4.661.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotide-binding oligomerization domain 1 acts in concert with the cholecystokinin receptor agonist, cerulein, to induce IL-33-dependent chronic pancreatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Sadakane Y, Yagama N, Sakurai T, Ezoe H, Kudo M, Chiba T, Strober W
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 9 ページ: 1234-49.
  • DOI: 10.1038/mi.2015.144
  • 査読あり
• [学会発表] The oncoprotein gankyrin links inflammation and tumorigenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Sakurai
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2016
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（神戸）
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 癌遺伝子ガンキリンは炎症をコントロールすることで大腸癌発生を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （横浜）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
• [学会発表] The oncoprotein gankyrin promotes the development of colitis-associated cancer by mediating STAT3 activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Sakurai
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2016
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 2016-05-22 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Endoscopic diagnosis and treatment of early colorectal cancer in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Sakurai
  • 学会等名: The 5th JGES-ASGE Joint Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル（新宿）
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] 既存治療の効果予測の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（新宿）
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] Early Gastric Cancers. How to improve detection and characterization then treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Sakurai
  • 学会等名: ENDOCON 2016, The 17th Annual Conference of SGEI
  • 発表場所: Munbai, India
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Magnifying Endoscopy and Treatment of GI Cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Sakurai
  • 学会等名: ENDOCON 2016, the 17th Annual Conference of Society of Gastrointestinal Endoscopy of India
  • 発表場所: Munbai, India
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-15
  • 国際学会 / 招待講演