肝細胞Rab11aを介した細胞内輸送の分子機構の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461002
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 阪森 亮太郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10644685)
• 研究分担者: 巽 智秀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20397699)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 細胞内輸送

研究実績の概要

我々は、細胞極性を制御すると考えられてきたsmall GTPaseについてこれまで解析を行ってきた。なかでも消化器臓器におけるRab8aやCdc42についての機能解析を行ってきたが、消化器臓器においていまだ役割が明らかではないRab11aに着目し、その機能を明らかにすることを目的として研究を行っている。
2年目である本年は、臓器特異的Rab11aノックアウトマウスとして、昨年から作成された肝細胞特異的Rab11aノックアウトマウスを用いて、肝細胞におけるRab11aの機能解析を進めた。肝細胞特異的Rab11aノックアウトマウスは正常マウスと同様に長期に生存したため、負荷実験を行った。Rab11aは細胞内輸送を司る分子であり、脂肪の吸収・代謝・排出を含む細胞内輸送に関与すると考えられたため、脂肪食負荷により脂肪性肝炎モデルを作成し、肝細胞における脂肪代謝の検討に着手した。脂肪食負荷により肝細胞Rab11aが細胞内脂肪蓄積に関与していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Rab11aの肝細胞における機能解析については、ノックアウトマウスから得られた結果より一定の成果が得ている。
上記のことから、平成27年度の研究計画は概ね計画通りに遂行でき、平成28年度も順調に研究計画を実現できるものと考えている。

今後の研究の推進方策

今後は、脂肪性肝炎におけるRab11aの機能解析をさらに進めていき、脂肪性肝炎に対する治療標的を明らかにしていく。またB型肝炎ウイルスの感染機構に対するRab11aの役割を明らかにし、そのメカニズムを解析する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rutgers University
• [雑誌論文] Rab8a vesicles regulate Wnt ligand delivery and Paneth cell maturation at the intestinal stem cell niche. (2015)
  • 著者名/発表者名: Das S, Yu S, Sakamori R, Vedula P, Feng Q, Flores J, Hoffman A, Fu J, Stypulkowski E, Rodriguez A, Dobrowolski R, Harada A, Hsu W, Bonder EM, Verzi MP, Gao N
  • 雑誌名: Development 巻: 142(12) ページ: 2147-2162
  • DOI: 10.1242/dev.121046.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasmalemma Vesicle Associated Protein Truncation Causes Lethal Protein-Losing Enteropathy in Humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamori R, Zhang L, Gao N.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 1(4) ページ: 348-349
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Hepatitis B Virus Genotype Affects the Persistence of Viral Replication in Immunodeficient NOG Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Miyagi T, Hikita H, Yoshioka T, Mukai K, Nawa T, Sakamori R, Ohkawa K, Hiramatsu N, Takahashi T, Suemizu H, Ryo A, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(12) ページ: e0144775.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0144775.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of hepatitis C virus NS5A L31V plus Y93H variant upon treatment failure of daclatasvir and asunaprevir is relatively resistant to ledipasvir and NS5B polymerase nucleotide inhibitor GS-558093 in human hepatocyte chimeric mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kai Y, Hikita H, Tatsumi T, Nakabori T, Saito Y, Morishita N, Tanaka S, Nawa T, Oze T, Sakamori R, Yakushijin T, Hiramatsu N, Suemizu H, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50(11) ページ: 1145-1151
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1108-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invariant natural killer T cell deficiency leads to the development of spontaneous liver inflammation dependent on γδT cells in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishio K, Miyagi T, Tatsumi T, Mukai K, Yokoyama Y, Yoshioka T, Sakamori R, Hikita H, Kodama T, Shimizu S, Shigekawa M, Nawa T, Yoshihara H, Hiramatsu N, Yamanaka H, Seino K, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50(11) ページ: 1124-1133
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1060-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the Mitochondrial Apoptotic Pathway Produces Reactive Oxygen Species and Oxidative Damage in Hepatocytes That Contribute to Liver Tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Kodama T, Tanaka S, Saito Y, Nozaki Y, Nakabori T, Shimizu S, Hayashi Y, Li W, Shigekawa M, Sakamori R, Miyagi T, Hiramatsu N, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila). 巻: 8(8) ページ: 693-701
  • DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0022-T.
  • 査読あり