NASH発症における自然免疫防御反応とKupffer細胞の機能分化の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461010
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
• 研究分担者: 中島 弘幸 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 免疫・微生物学, 助教 (10574064) ; 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: NASH / Kupffer細胞 / CD68+Kupffer細胞 / CD11b+Kupffer細胞 / 腸内細菌

研究実績の概要

これまで我々は、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)発症においてKupffer細胞の機能異常が、その病態進展において需要な役割を果たしていることこれまで明らかにしている。昨年からの我々の検討では、NASHモデル動物においては、Kupffer細胞サブセットであるCD11b+Kupffer細胞が増加しCD68+Kupffer細胞が減少することが明らかになった。さらに、サイトカイン分泌を主に担うCD11b+Kupffer細胞が増加し、貪食能を主に担うCD68+Kupffer細胞が減少することが明らかとなった。NASH肝においてはKupffer細胞が増加するが、そのサブセットの変化がサイトカインの過剰分泌とともに貪食能の低下という自然免疫の異状状態を来たしていることが明らかとなった（PLoS One. 2014 Mar 25;9(3):e92515.）。
さらに、最近ではfibroblast growth factor 5 (FGF5) 欠損miceに対して高脂肪食負荷によりNASHを惹起したところ、高度の脂肪性肝炎と肝線維化を来すとともに、CD68+Kupffer細胞およびCD11b+Kupffer細胞の強い集積を認めた。１Gの放射線照射によりCD11b+Kupffer細胞数を減少させてところ、肝脂肪化は変化しないにも関わらず肝臓の炎症と線維化は著明に改善した。一方、clodronate liposome投与によりCD68+Kupffer細胞を減少したところ、逆に肝障害は増悪を来した。以上のことから、NASH発症および肝障害の増悪においてCD68+Kupffer細胞およびCD11b+Kupffer細胞の肝臓内集積は肝障害の進展に極めて重要な役割を果たしていることが明らかとなった（Sci Rep. 2016 Oct 6;6:34466. doi: 10.1038/srep34466）。
以上のように、研究助成により順調に研究成果が上がっているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪肝炎を来す薬剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮村充彦，横田淳子，西原利治
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 ページ: 579-582
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] FXR agonistとしての胆汁酸とその核内レセプターFXRの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西原利治，廣瀬享，小野正文
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 72 ページ: 853-858
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 診断の進め方：専門医への紹介のポイント (2016)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 47-55
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Saibara T, 他
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 586-596
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1. Epub 2015 Oct 11.PMID:26456168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Ovarian Responses to Equine Chorionic Gonadotropin of Aromatase-Deficient Mice With or Without 17β-Estradiol Supplementation (2016)
  • 著者名/発表者名: Toda K, Hayashi Y, Ono M, Saibara T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 2093-2103
  • DOI: 10.1210/en.2015-1701. Epub 2016 Feb 26.PMID: 26919384
  • 査読あり
• [雑誌論文] A successful case of deceased donor liver transplantation for a patient with intrahepatic arterioportal fistula (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagi K, Yagi T, Yoshida R, Shinoura S, Umeda Y, Nobuoka D, Watanabe N, Kuise T, Sui K, Hirose A, Tsuboi M, Ogasawara M, Iwasaki S, Saibara T, Fujiwara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: 1409-1415
  • DOI: 10.1111/hepr.12701.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma？ (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 404-405
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8. PMID:26520856
  • 査読あり
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K，Noguchi S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Okamoto N，Suganuma N，Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12832.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T, Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 ページ: 626-637
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.11.048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of miR-7 biogenesis by NF90-NF45 controls cell proliferation in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Todaka H, Sugiyama Y, Ono M, Tamaki N, Hatano E, Takezaki Y, Hanazaki K, Miwa T, Chin See LS, Morisawa K, Tsuda M, Taniguchi T, Sakamoto S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 21074-21084
  • DOI: jbc.M116.748210.
  • 査読あり
• [学会発表] 非Ｂ非Ｃ肝がんの発症・予後とアルブミンの関連：Random Forest分析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口巧，小野正文，鳥村拓司
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会(JDDW)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [学会発表] INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH． (2016)
  • 著者名/発表者名: Munegage K，Ono M，Ochi T，Ogasawara M，Hirose A，Fujimura Y ，Iwasaki S，Saibara T
  • 学会等名: uegweek2016（24th United European Gastroenterology Week）
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] NASHの肝線維化進展におけるAGE-RAGE系の関与について． (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張・東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] NAFLD患者の肝線維化進展抑制には早期からの高インスリン血症，血糖変動，DM発症抑制への対策が重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会．
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] EFFICACY OF GLUTATHIONE FOR THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE:AN OPEN-LABEL,MULTICENTER,PROSPECTIVE STUDY． (2016)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T，Sumida Y，Imajo K，Honda Y，Ogawa Y，Yoneda M，Ono M，Egushi，Nakajima A
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver）
  • 発表場所: Spain, Barcelona
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA3 IS INVOLVED IN HEPATIC LIPIDS METABOLISM THROUGH XBP1 AND MODUALATION OF ENDOPLASMIC RETICULUM SYRESS IN MICE． (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Ochi T，Munegage K，Ogasawara M，Hirose A，Nozaki-Fujimura Y，Okamoto N， Iwasaki S，Oben J，Saibara T
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver）
  • 発表場所: Spain, Barcelona
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会