AGE-RAGE系とレニン・アンギオテンシン系を介したNASH肝線維化メカニズム

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461011
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 廣瀬 享 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (30457395)
• 研究分担者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125) ; 小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肝臓学 / NASH / レニンーアンギオテンシン系 / 終末糖化産物(AGE) / RAGE

研究実績の概要

これまで我々は、レニン-アンギオテンシン系（RAS）の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝線維化への役割について報告してきた。近年、終末糖化産物(AGE)およびその受容体であるRAGEからのシグナル伝達は、NASHの病態に極めて重要な活性酸素種(ROS)の産生に強く関わっていることが明らかとなっている。このため、本研究ではRASとRAGE-AGE系を介したNASHの線維化進展の制御について検討することを本研究の目的とした。これまでの検討では、RASからのRAGE発現調整はPKC-δおよびPKC-βリン酸化を介した作用で調整を行っていることが明らかになった。さらに、NASHにおけるAGE-RAGE系に対するRASからの発症調整作用は、相加作用はなくRAGE発現の調整作用だけであることが明らかとなった。RAGE発現は肝細胞では少なく肝星細胞での発現が多く、NASH発症においては重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、RAGE発現の抑制はTNF-αおよびROSの発現抑制を介してNASH発症の調整を担っていることも明らかとなった。
また、RAGE下流にはmDia1因子が受容体アンカーとして存在しており、RAGE欠損マウスではその発現が低下することが明らかとなった。さらにmDia1を介した肝線維化メカニズムにより、AGE-RAGE系は肝線維化進展に関与していることが明らかとなってきた。

以上のように、研究助成により順調に研究成果が上がっているものと考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年から本年度にかけて多くの研究データーが出ており、その実験結果に関する学会および研究会での報告が行われている。

今後の研究の推進方策

NASH肝ではRAGEの発現が亢進しており、AGE-RAGE系の活性化が肝線維化進展に重要な役割を果たすとともに、ARBにより抑制されることが明らかとなっている。このことから、ARBによるNASH肝の線維化抑制作用はAGE-RAGE系を介した作用であると考えられるため、RAGE KOを用いて肝線維化抑制実験を行った。その結果、予想通りにNASHの肝線維化が抑制されることが明らかになった。このため、今後はその肝線維化抑制作用において、RAGEのアンカー因子であるmDia1の下流に存在するPKC-δやPKC-β、ERKおよびSmad3, 4などの線維化活性化関連因子の発現状態を検討するとともに、ARB投与によるNASH線維化抑制を行った個体と比較検討を行うことで、シグナル伝達路のさらなる詳細な解明を行う。
また、糖尿病による動脈硬化モデルではRAGE KOマウスにおいては糖代謝・脂質代謝に影響することなく動脈硬化が抑制されることが示されており、NASHにおいても同様の状態が予想されるため、糖代謝・脂質代謝への影響を介した作用かどうかを明らかにする目的で血液生化学的な検討も用いて検討を行うことを本年度の研究の方策とする。

次年度使用額が生じた理由

購入予定であった消耗品を購入しなかったため

次年度使用額の使用計画

２８年度に購入、使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12587.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Saibara T, Toyota J, Chayama K, Hashimoto E
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 ページ: 626-37
  • DOI: doi:10.1053/j.gastro.2015.11.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 ページ: 404-5
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂肪肝を防ぐ食生活と治療を考える (2016)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 406-10
• [雑誌論文] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y，Ono M，Hyogo H，Fujii H，Sumida Y，Mori K，Tanaka S，Yamada M，Akita M，Mizutani K，Fujii H，Yamamoto A，Takamatsu S，Yoshida Y，Itoh Y，Kawada N，Chayama K， Saibara T，Takehira T，Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 62 ページ: 1433-43
  • DOI: 10.1002/hep.28002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is non-alcoholic fatty liver disease a systemic disease that promotes extrahepatic cancer development? (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 雑誌名: Hepatology Res 巻: 45 ページ: 711-3
  • DOI: 10.1111/hepr.12435.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biphasic effect of alcohol intake on the development of fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ono M, Ono N, Eguchi T, Fujimoto K, Chayama K, Saibara T, Anzai K, Eguchi Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 1114-23
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1058-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 ページ: 364-77
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1050-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 45 ページ: 363-77
  • DOI: 10.1111/hepr.12511.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NASHはどれくらい存在するのか (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 雑誌名: Mebio 巻: 33 ページ: 4-9
• [雑誌論文] NASH/NAFLDおよび肥満研究の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 12 ページ: 165-70
• [雑誌論文] NAFLD、NASHの発症頻度はどれくらい？男女別および国内外の頻度について (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: Nutrition Care 巻: 8 ページ: 672-5
• [雑誌論文] 肝臓における糖代謝の最新知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，越智経浩，西原利治
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 26 ページ: 287-96
• [雑誌論文] 尿酸血症と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD・NASH） (2015)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 雑誌名: 尿酸と血糖 巻: 1 ページ: 55-58
• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪肝炎を来す薬剤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮村充彦，横田淳子，西原利治
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 ページ: 579-82
• [学会発表] 高インスリン血症は糖尿病未発症NAFLD患者の肝線維化進展に重要な因子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis（NASH） using two glycobiomarkers． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y，Ono M，Hyogo H，Fujii H，Sumida Y，Mori K，Tanaka S，Yamada M，Akita M，Mizutani K，Fujii H，Yamamoto A，Takamatsu S，Yoshida Y，Itoh Y，Kawada N，Chayama K，Saibara T，Takehara T，Miyoshi E
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting．
  • 発表場所: Sanfrancisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-13 – 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Risk factors for hepatocellular carcinoma recurrence in patients with nonalcoholic and alcoholic fatty liver disease： Japanese multicenter survey． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T，Hashimoto E，Hyogo H，Nakajima T，Ono M，Kawaguchi T，Honda K，Eguchi Y，Nozaki Y，Kawanaka M，Imajo K，Sumida Y，Kamada Y，Fujii H，Suzuki Y，Tokushige K
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting．
  • 発表場所: Sanfrancisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-13 – 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病発症前NAFLD患者の肝線維化進展に寄与する因子の解析-男女別の比較検討より- (2015)
  • 著者名/発表者名: 久家直子，小野正文，増田弘誠，宗景玄祐，越智経浩，西原利治
  • 学会等名: 第11回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 脂肪肝発症に対する性差の影響について-多施設検診受診者の解析より- (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒川早紀，宗景玄祐，越智経浩，高橋宏和，兵庫秀幸，小野正文，江口有一郎，西原利治
  • 学会等名: 第11回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] C型慢性肝炎患者とNAFLD患者の血糖日中変動に影響を及ぼす要因についての比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-24
• [学会発表] PNPLA3遺伝子はER stressを介したapoptosisに関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，宗景玄祐，小野正文
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-24