AGE-RAGE系とレニン・アンギオテンシン系を介したNASH肝線維化メカニズム

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461011
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 廣瀬 享 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (30457395)
• 研究分担者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125) ; 小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ＮＡＳＨ / レニン-アンギオテンシン系 / 終末糖化産物(AGE) / RAGE

研究実績の概要

これまで我々は、レニン-アンギオテンシン系（RAS）の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝線維化への役割について報告してきた。近年、終末糖化産物(AGE)およびその受容体であるRAGEからのシグナル伝達は、NASHの病態に極めて重要な活性酸素種(ROS)の産生に強く関わっていることが明らかとなっている。このため、本研究ではRASとRAGE-AGE系を介したNASHの線維化進展の制御について検討することを本研究の目的とした。昨年から本年にかけての検討では、RASからのRAGE発現調整はPKC-δおよびPKC-βリン酸化を介した作用で調整を行っていることが明らかになった。さらに、NASHにおけるAGE-RAGE系に対するRASからの発症調整作用は、相加作用はなくRAGE発現の調整作用だけであることが明らかとなった。RAGE発現は肝細胞では少なく肝星細胞での発現が多く、NASH発症においては重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、RAGE発現の抑制はTNF-αおよびROSの発現抑制を介してNASH発症の調整を担っていることも明らかとなった。
また、RAGEノックアウトマウスを用いNASHの肝線維化進展に対する影響を検討したところ、RAGEノックアウトマウスではwildマウスに比べ、肝内の炎症、線維化が明らかに抑制されていた。（学会発表：第52回肝臓学会総会ワークショップ：2016年5月、第24回肝病態生理研究会：2016年5月、第24回UEG-Week, Wienna：2016年10月)
以上のように、研究助成により順調に研究成果が上がっているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of miR-7 biogenesis by NF90-NF45 controls cell proliferation in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Todaka H, Sugiyama Y, Ono M, Tamaki N, Hatano E, Takezaki Y, Hanazaki K, Miwa T, Chin See LS, Morisawa K, Tsuda M, Taniguchi T, Sakamoto S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 21074-21084
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.748210.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T, Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 ページ: 626-637
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.11.048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K，Noguchi S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Okamoto N，Suganuma N，Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12832.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through X-box binding protein 1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice． (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: 584-592
  • DOI: 10.1111/hepr.12587
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma？ (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 404-405
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Ovarian Responses to Equine Chorionic Gonadotropin of Aromatase-Deficient Mice With or Without 17β-Estradiol Supplementatio (2016)
  • 著者名/発表者名: Toda K, Hayashi Y, Ono M, Saibara T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 2093-2103
  • DOI: 10.1210/en.2015-1701.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Saibara T et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 586-596
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 診断の進め方：専門医への紹介のポイント (2016)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 47-55
  • 査読あり
• [学会発表] 非Ｂ非Ｃ肝がんの発症・予後とアルブミンの関連：Random Forest分析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口巧，小野正文，鳥村拓司
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会(JDDW)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [学会発表] INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH． (2016)
  • 著者名/発表者名: Munegage K，Ono M，Ochi T，Ogasawara M，Hirose A，Fujimura Y ，Iwasaki S，Saibara T
  • 学会等名: uegweek2016（24th United European Gastroenterology Week）
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] POTASSIUM-COMPETITIVE ACID BLOCKER-BASED THIRD-LINE TRIPLE THERAPY IN HELICOBACTER PY-LORI ERADICATION AND STUDY OF THE DIVERSITY OF ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITIES． (2016)
  • 著者名/発表者名: Yano Y，Mizuta H，Kira M，Matsumura Y，Kitagawa T，Hashiba M，Okamoto N，Takeuchi H，Ono M，Saibara T
  • 学会等名: uegweek2016（24th United European Gastroenterology Week）
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] NASHの肝線維化進展におけるAGE-RAGE系の関与について (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張・東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] NAFLD患者の肝線維化進展抑制には早期からの高インスリン血症，血糖変動，DM発症抑制への対策が重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] EFFICACY OF GLUTATHIONE FOR THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE:AN OPEN-LABEL,MULTICENTER,PROSPECTIVE STUDY． (2016)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T，Sumida Y，Imajo K，Honda Y，Ogawa Y，Yoneda M，Ono M，Egushi，Nakajima A
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver）
  • 発表場所: Spain, Barcelona
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA3 IS INVOLVED IN HEPATIC LIPIDS METABOLISM THROUGH XBP1 AND MODUALATION OF ENDOPLASMIC RETICULUM SYRESS IN MICE． (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Ochi T，Munegage K，Ogasawara M，Hirose A，Nozaki-Fujimura Y，Okamoto N， Iwasaki S，Oben J，Saibara T
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver）
  • 発表場所: Spain, Barcelona
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会