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2015 年度 実施状況報告書

原発性胆汁性肝硬変(PBC)の胆管細胞から明らかにする発症機序と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 26461012
研究機関九州大学

研究代表者

下田 慎治  九州大学, 大学病院, 講師 (30279319)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードPBC / NLRP3 / IL-1b / 胆管細胞 / NK細胞
研究実績の概要

これまでに病理学的にPBC胆管細胞でのIL-1b産生を免疫染色で確認して来た。そこで今回はPBC病態を模倣するin vitro培養細胞系の中で、IL-1b産生の条件を検討した。一般にIL-1bは、pro IL-1bがNLRP3によって活性化されるカスパーゼ1によって切断され、成熟したIL-1bとして細胞外に放出される。
(1)PBC胆管細胞が病理学的にIL-1b産生を認める。(2)PBC胆管細胞ではNLRp3発現が亢進する。(3)ELISAレベルでは、生体外胆管炎再構築系を用いた培養実験で胆管細胞が疎水性胆汁酸によってNLRP3発現亢進し、培養上清中にIL-1bを産生する。
以上を明らかにした。
しかし、ELISAではpro IL-1bとIL-1bの区別が出来ないため、改めてWB法を用いてIL-1bの産生を検討した結果、胆管細胞はpro IL-1bを放出するが、成熟型のIL-1bを産生しない事が明らかになった。成熟型産生を促すためのATP添加やERストレスの誘導も無効であった。
そこで本研究課題のPBCの胆管細胞から明らかにする発症機序と治療への応用の基本に立ち返り、再度生体外胆管炎再構築系を用いた培養実験を行った。その結果活性化NK細胞が大量に存在すると胆管細胞は傷害され自己蛋白が放出され単球系細胞が貪食し自己反応性T細胞へ抗原提示をすること、NK細胞が少量存在した場合NK細胞が産生するIFN-gによって胆管細胞がHLA class I発現を亢進させるため、以降のNK細胞による胆管障害が起きにくい環境になることが新たに明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

胆管細胞は自身が傷害される過程でpro IL-1bを放出することが明らかになった。胆管細胞由来のpro IL-1bは細胞外でプロテアーゼ等によって成熟型IL-1bに切断される事が予想され、それを示すための培養系の樹立を行っている。
また、NK細胞がIFN-g産生と胆管細胞からの自己抗原放出を促す事で、獲得免疫への橋渡しを担うことが明らかとなり、IFN-gを鍵とした治療への応用を示すための培養系樹立を試みている。

今後の研究の推進方策

PBC胆管細胞は陰イオン交換体の先端膜での発現が低下するため、重炭酸イオン分泌が損なわれ、疎水性胆汁酸による傷害を受けやすくなる事が近年報告されるようになった。そこでこれまでに樹立した生体外胆管炎再構築系を用いて、AE2発現制御による胆管細胞の表現形を明らかにするとともに、AE2発現制御を司る鍵分子の同定を試みる。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2015

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 10件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis.2015

    • 著者名/発表者名
      Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 62 ページ: 1817-1827

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Risk factors for hepatitis B virus recurrence after living donor liver transplantation: A 17-year experience at a single center.2015

    • 著者名/発表者名
      Bae SK, Shimoda S, Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Itoh S, Soejima Y, Uchiyama H, Shirabe K, Maehara Y.
    • 雑誌名

      Hepatol Res.

      巻: 45 ページ: 1203-1210

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparative safety study on severe anemia by simeprevir- versus telaprevir-based triple therapy for chronic hepatitis C.2015

    • 著者名/発表者名
      Ogawa E, Furusyo N, Kajiwara E, Nomura H, Kawano A, Takahashi K, Dohmen K, Satoh T, Azuma K, Nakamuta M, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol.

      巻: 30 ページ: 1309-1316

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bacterial Infection as an Adverse Effect of Telaprevir-based Triple Therapy for Chronic Hepatitis C Infection.2015

    • 著者名/発表者名
      Kawano A, Ogawa E, Furusyo N, Nakamuta M, Kajiwara E, Dohmen K, Nomura H, Takahashi K, Satoh T, Azuma K, Tanabe Y, Shimoda S, Kotoh K, Hayashi J; Kyushu University Liver Disease Study (KULDS) Group.
    • 雑誌名

      Intern Med.

      巻: 54 ページ: 567-572

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effectiveness of triple therapy with simeprevir for chronic hepatitis C genotype 1b patients with prior telaprevir failure.2015

    • 著者名/発表者名
      Ogawa E, Furusyo N, Dohmen K, Kajiwara E, Kawano A, Nomura H, Takahashi K, Satoh T, Azuma K, Nakamuta M, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J; Kyushu University Liver Disease Study (KULDS) Group.
    • 雑誌名

      J Viral Hepat.

      巻: 22 ページ: 992-1001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparative effectiveness and safety study of triple therapy with simeprevir or telaprevir for non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1b infection.2015

    • 著者名/発表者名
      Ogawa E, Furusyo N, Kajiwara E, Nomura H, Kawano A, Takahashi K, Dohmen K, Satoh T, Azuma K, Nakamuta M, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol.

      巻: 30 ページ: 1759-1767

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Decreased secretion of Paneth cell α-defensins in graft-versus-host disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Eriguchi Y, Nakamura K, Hashimoto D, Shimoda S, Shimono N, Akashi K, Ayabe T, Teshima T.
    • 雑誌名

      Transpl Infect Dis.

      巻: 17 ページ: 702-706

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Risk Factors Associated with Stenotrophomonas maltophilia Bacteremia: A Matched Case-Control Study.2015

    • 著者名/発表者名
      Sumida K, Chong Y, Miyake N, Akahoshi T, Yasuda M, Shimono N, Shimoda S, Maehara Y, Akashi K.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 24 ページ: 1-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A dramatic increase in the positive blood culture rates of Helicobacter cinaedi: the evidence of differential detection abilities between the Bactec and BacT/Alert systems.2015

    • 著者名/発表者名
      Miyake N, Chong Y, Nishida R, Nagasaki Y, Kibe Y, Kiyosuke M, Shimomura T, Shimono N, Shimoda S, Akashi K.
    • 雑誌名

      Diagn Microbiol Infect Dis.

      巻: 83 ページ: 232-233

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Importance of virological response in the early stage of telaprevir-based triple therapy for hepatitis C.2015

    • 著者名/発表者名
      Hiramine S, Furusyo N, Ogawa E, Nakamuta M, Kajiwara E, Nomura H, Dohmen K, Takahashi K, Satoh T, Azuma K, Kawano A, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J.
    • 雑誌名

      World J Hepatol.

      巻: 18 ページ: 2688-2695

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるNK細胞による胆管細胞傷害機序の解析2015

    • 著者名/発表者名
      下田慎治
    • 学会等名
      第41回日本肝臓学会西部会
    • 発表場所
      名古屋市
    • 年月日
      2015-12-03 – 2015-12-04
  • [学会発表] Natural killer cells regulate T cell immunity in primary biliary cirrhosis2015

    • 著者名/発表者名
      Shinji Shimoda
    • 学会等名
      アメリカ肝臓学会(AASLD)
    • 発表場所
      San Francisco
    • 年月日
      2015-11-13 – 2015-11-15
    • 国際学会
  • [学会発表] 胆管細胞から明らかにするPBCの病態2015

    • 著者名/発表者名
      下田慎治
    • 学会等名
      第57回日本消化器病学会大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-10-08 – 2015-10-11
  • [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変をモデルにした臓器特異的自己免疫疾患における自然免疫異常から獲得免疫異常へ移行するメカニズムの解析2015

    • 著者名/発表者名
      下田慎治
    • 学会等名
      第51回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-22
  • [学会発表] HCV陽性肝硬変におけるT細胞機能に関する脾臓の役割2015

    • 著者名/発表者名
      下田慎治
    • 学会等名
      第101回日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      仙台市
    • 年月日
      2015-04-23 – 2015-04-25

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公開日: 2017-01-06  

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