自然免疫活性化によるB型肝炎ウイルス特異的T細胞応答の誘導

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461015
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 五十川 正記 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (50723201)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: B型肝炎ウイルス / HBV特異的CD8+T細胞 / 活性化樹状細胞

研究実績の概要

B型肝炎ウイルスはエンベロープで覆われた不完全二本鎖DNAウイルスであり、急性または慢性肝炎の原因となり、B型慢性肝炎の多くは肝硬変、さらには肝細胞癌へと進行する。HBVの排除には感染細胞を選択的に破壊することの出来る機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答が必要不可欠である。しかしながら、そのようなT細胞応答がどのような機序で誘導されるのかは明らかにされていない。申請者らの研究から、HBV 特異的T細胞が肝細胞表面に提示された抗原を認識することにより、それらの機能が抑制されること、さらに、特殊抗原提示細胞である樹状細胞を活性化することにより、この機能抑制を解除できるということが示されていた。この過去の研究をふまえ、本研究では、活性化樹状細胞が、どのような分子学的機序でHBV特異的免疫寛容を克服し、機能的なHBV特異的T細胞応答の誘導するのかを明らかにするとともに、機能的HBV特異的T細胞応答を誘導するために効果的な自然免疫シグナル伝達経路を同定することを目的とした。
この3年間の結果から、機能的HBV特異的T 細胞応答の誘導には、骨髄由来細胞による抗原提示が必要であるが、骨髄由来細胞による抗原提示は機能的HBV特異的CD8+T 細胞応答の誘導に十分でなく、肝細胞による抗原提示が細胞の増殖と機能分化、特に細胞傷害能の誘導に必須であることが示された。肝臓はこれまで免疫寛容を誘導する臓器と考えられてきたが、本研究の結果から、肝臓はウイルス特異的T細胞が増殖するためにも必要な臓器であることが初めて示された。 これらの研究は、自然免疫の活性化がどのようにHBV特異的T細胞応答の誘導につながるのかを解明するのみならず、B型慢性肝炎に対する新しい免疫治療の開発を促進するものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular epidemiology of co-infection with hepatitis B virus and human immunodeficiency virus (HIV) among adult patients in Harare, Zimbabwe. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baudi I, Iijima S, Chin'ombe N, Mtapuri-Zinyowera S, Murakami S, Isogawa M, Hachiya A, Iwatani Y, Tanaka Y.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 89(2) ページ: 257-266
  • DOI: 10.1002/jmv.24641
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ｂ型肝炎治療不応例における新規Entecavir耐性変異（rtA186T）の同定. (2016)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 村上周子, 尾曲克己, 松居剛志, 飯尾悦子, 五十川正記, 渡邊綱正, 狩野吉康, 田中靖人.
  • 雑誌名: NAGOYA MEDICAL JOURNAL（名古屋市立大学医学会雑誌） 巻: 55(1) ページ: 35-42
• [雑誌論文] 新規核酸アナログ4'-C-cyano-2-amino-2'-deoxyadenosine、4'-C-cyano-2'-deoxyguanosineは薬剤耐性B型肝炎ウイルス変異株に対して有効である. (2016)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 高松悠樹, 前田賢次, 村上周子, 尾曲克己, 松居剛志, 五十川正記, 渡邊綱正, 狩野吉康, 向後悟, 満屋裕明, 田中靖人.
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 57(6) ページ: 299-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new class of hepatitis B and D virus entry inhibitors, proanthocyanidin and its analogs, that directly act on the viral large surface proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Omagari K, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Sureau C, Wakita T.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: Apr;65(4) ページ: 1104-1116
  • DOI: 10.1002/hep.28952
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Hepatocellular carcinoma-associated core N51H mutation with BCP PC mutations in HBV genotype F1b enhances infectivity and up-regulates C-Myc and GAB2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Khan AA, Ogawa K, Kawashima K, Simons-Petrusa B, Homan CE, McMahon BJ, Murakami S, Iijima S, Isogawa M, Watanabe T, Tanaka Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2016)
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, The United States of America, Boston,
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing hepatitis B virus (HBV) gene expression in the liver by RNAi prevents HBV-specific CD8 T cell exhaustion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Tanaka Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2016)
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, The United States of America, Boston,
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] The hepatitis B virus (HBV) core antigen expression level determines the rate of CD8 T cell mediated viral clearance (2016)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Kawashima K, Tsutsumi S, Tanaka Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2016)
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, The United States of America, Boston,
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis B virus (HBV) antigen suppression prevents HBV-specific CD8 T cell exhaustion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2016 (APDW 2016)
  • 発表場所: Kobe Convention Center (International Exhibition Center), Hyogo, Kobe
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Novel 4'-modified nucleoside analogs,CAdA and CdG，strongly suppress the replication of wild-type hepatitis B virus and drug-resistant mutants (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Takamatsu Y, Maeda K, Murakami S, Omagari K, Matsui T, Isogawa M, Watanabe T, Karino Y, Kohgo S, Mitsuya H, Tanaka Y
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Proanthocyanidin and its analogs are new class of HBV and HDV entry inhibitors that target the viral preS1 region (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Suzki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Retinoic acid inducible gene-I like receptors (RLRs) stimulation suppresses hepatitis B virusn (HBV) replication and induces cytotolytic ability of HBV-specific CD8 T cells more efficiently than Toll like receptor 3 stimulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tanaka Y
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of the hepatitis B virus (HBV) antigen expression in the liver prevents HBV-specific CD8 T cell exhaustion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス（HBV）抗原抑制による機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 河島圭吾, 田中靖人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張, 千葉,千葉
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 異なるHBV遺伝子型によるHBV抗原遷延化率の違い～肝臓内CD8+T細胞応答およびコア抗原発現量の相関性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 堤進, 村上周子, 斉藤聡, 中島淳, 田中靖人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京ベイ幕張ホール, 千葉,千葉
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 肝臓内HBV抗原抑制によるHBV特異的エフェクターCD8＋T細胞応答の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京, 新宿
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] Endogenous antigen presentation by hepatocytes plays an essential role in the induction of HBV-specific CD8+ T cell responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Murata Y, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: 4th Taiwan-Korea-Japan Research Symposium on Hepatitis B Virus
  • 発表場所: Academia Sinica, Taiwan, Taipei
  • 年月日: 2016-04-09 – 2016-04-10