HBV組み込みが肝発癌に果たす役割

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461016
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 南 祐仁 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員講師 (60326220)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 肝発癌

研究実績の概要

B型肝炎ウイルス（HBV）は，ほぼすべての肝癌組織において宿主DNAに組み込まれた形で存在していることがわかっている．宿主遺伝子へのウイルス組み込みは，組み込まれた遺伝子産物の変異や，プロモーター領域への組み込みによる発現増加，逆に発現低下などさまざまな形で遺伝子発現に変異を与える可能性がある．
宿主細胞に組み込まれたHBVが肝細胞の増殖にどのような影響を与えるかを検討するため，慢性肝炎患者の肝組織，肝癌組織，担癌患者の非癌肝組織からDNAを抽出し，HBVとヒトのキメラDNAのクローニングを試みた．我々の開発したHBV-Alu PCR (Minami et al. Genomics 1995)を用いて，HBV特異的プライマーとヒトAlu配列特異的プライマーにより増幅されるPCR産物をクローニングし，ウイルス宿主接合部位を含む断片をスクリーニングし，ウイルスヒトキメラDNAを得た．
得られた宿主遺伝子につき，GenBankを検索し，ウイルス組み込みの見られる宿主遺伝子の特徴と染色体についての情報を解析した．約10種類の遺伝子が得られた．同一染色体や同一遺伝子への組み込み（いわゆるcommon integration site）は，今回の検討では見られなかった．しかし，組み込みの存在した染色体には，染色体の遺伝子欠失や組み換えの好発部位とされるcommon fragile sites近傍に頻度が多い傾向が示唆された．
従来の我々の検討を裏付ける結果であり，HBVウイルスの組み込みが染色体の脆弱性や遺伝子の改変に影響を及ぼし，組み込みにより肝細胞の増殖に有意な遺伝子変化を起こし，肝発癌に先行する最初の遺伝子変化である可能性が示唆された．
また，この組み込みはすでに慢性肝炎組織においても観察され，ウイルス感染初期の段階ですでに発癌につながる遺伝子変化が起こっていることが示された．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HBV組み込みクローンの解析が進行している．

今後の研究の推進方策

得られたHBV-ヒトキメラDNAについてそのコピー数と肝細胞増殖に果たす役割について解析していく．

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of sorafenib in very elderly patients aged 80 years and older with advanced hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jo M, Yasui K, Kirishima T, Shima T, Niimi T, Katayama T, Mori T, Funaki J, Sumida Y, Fujii H, Takami S, Kimura H, Mitsumoto Y, Minami M, Yamaguchi K, Yoshinami N, Mizuno M, Sendo R, Tanaka S, Shintani H, Kagawa K, Okanoue T, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 44(13) ページ: 1329-38
  • DOI: 10.1111/hepr.12308
  • 査読あり