NASHの発症進展に関わる生活習慣病態と凝固線溶系を標的とした新規治療の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461018
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 野口 隆一 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (30423908)
• 研究分担者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: NASH / ARB / DPP4阻害剤 / SGLT-2阻害剤 / PAI-1 / 肝線維化

研究実績の概要

2型糖尿病自然発症ラットを用いた肝線維化モデルにおいて、臨床で糖尿病治療薬として用いられているSodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) 阻害剤を用いて肝線維化抑制効果につき検討を加えた。これらの研究結果より、SGLT-2阻害剤はインスリン抵抗性改善効果を介して間接的な肝線維化抑制効果を示すことが明らかとなった。SGLT2阻害薬はNASHのように耐糖能異常を合併する慢性肝疾患において、インスリン抵抗性改善作用を介した肝線維化抑制効果を示しうることが示唆された。(J Gastroenterol. 2016 Dec;51(12):1141-1149)。さらに糖尿病のない、コリン欠乏アミノ酸食投与肝線維化ラットモデルを用いて、dipeptidyl peptidase（DPP）-4阻害剤とangiotensin-II type 1 receptor blocker（ARB）を投与し、線維化関連因子であるα-SMA やcollagen1A1、TGF-βの発現抑制を伴って肝線維化が抑制されることを確認した。両薬剤併用による肝線維化進展阻害を認め、Hepatol Res. 2016 Dec 28.に投稿した。
また、臨床研究（UMIN 000008068）でDPP-4阻害は比較的低いHbA1c値と2型糖尿病患者におけるNAFLDの進行に対する効果を有することを論文に投稿した（Efficacy of alogliptin in preventing non-alcoholic fatty liver disease progression in patients with type 2 diabetes. Biomed Rep. 2016 Feb；4(2)：183-187.）が、保存検体を用いてさらに新規線維化マーカーなどとの関連について解析を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] DNA methylation of angiotensin II receptor gene in nonalcoholic steatohepatitis-related liver fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Aihara Y, Takaya H, Noguchi R, Namisaki T, Moriya K, Uejima M, Kitade M, Mashitani T, Takeda K, Kawaratani H, Okura Y, Kaji K, Douhara A, Sawada Y, Nishimura N, Seki K, Mitoro A, Yamao J, Yoshiji H.
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: 8 ページ: 1194*1199
  • DOI: 10.4254/wjh.v8.i28.1194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined treatment with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (sitagliptin) and angiotensin-II type 1 receptor blocker (losartan) suppresses progression in a non-diabetic rat model of steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okura Y, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Takeda K, Kaji K, Noguchi R, Nishimura N, Seki K, Kawaratani H, Takaya H, Sato S, Sawada Y, Shimozato N, Furukawa M, Nakanishi K, Saikawa S, Kubo T, Asada K, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12860.
  • 査読あり
• [学会発表] ウイルス性肝炎における肝線維化診断バイオマーカーの確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口 隆一
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] SGLT2阻害薬は糖尿病発症ラット肝線維化モデルにおいて耐糖能異常改善を介した肝線維化抑制効果を有する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 典久
  • 学会等名: 日本門脈圧亢進症学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2016-09-10
• [備考] 奈良県立医科大学 内科学第三講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~3int/index.html