非アルコール性脂肪肝炎における幹細胞関連遺伝子の発現状況と発癌機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461024
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 小木曽 智美 東京女子医科大学, 医学部, 准講師 (10318082)
• 研究分担者: 橋本 悦子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40130273) ; 山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / stemness遺伝子 / Nanog / EpCAM

研究実績の概要

肝細胞は自己再生能を有し、肝切除などの傷害時にはstem cellが再生に寄与すると推定されている。さらに胚性幹細胞の特徴である多分化能と自己複製能の維持に関与するstemness遺伝子が肝癌の発症にも関与している可能性が示されている。なかでも、Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)においてはNanogが、Insulin-like growth factor (IGF)を介した肝癌幹細胞の自己複製に関与すると報告されている。
われわれは肝切除標本を用いて、NanogやEpCAMなどの癌幹細胞マーカー発現を検討した。C型肝炎による肝炎を基盤に発症した肝癌(HCV-HCC)と非アルコール性脂肪肝炎による肝癌(NASH-HCC)を比較し、NASHに特有のマーカーとなるかも検討した。NanogはNASH-HCCにより発現し、EpCAMは線維化の程度と相関し発現することを見出した。NAFLDの進展に関しては、肝組織所見でのバルーニングが注目されてきたが、肝線維化が予後を規定することが報告された。すなわち、肝線維化抑止が肝癌の予防の上でも非常に重要である。
これらstemness遺伝子がコードする蛋白を含めたNASHの線維化や肝癌に関与する蛋白発現を検討するために、肝切除時に摘出した肝癌の癌部・非癌部の凍結標本の一部をホモジナイズし、iTRAQを用いた相対定量で解析した。iTRAQとは、2004年にAppliedBiosystemsのPhilip L. Rossらが発表したもので、複数のサンプル間でタンパク質の存在量を網羅的に比較することができる。現在までに約4000例の蛋白を抽出し、有意性の検討を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] The Relationship between the Growth hormone/Insulin-like Growth Factor System and the Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chishima S, Kogiso T, Matsushita N, Hashimoto E, Tokushige K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 56 ページ: 473-480
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7626.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four cases of type 1 diabetes mellitus showing sharp serum transaminase increases and hepatomegaly due to glycogenic hepatopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikarashi Y, Kogiso T, Hashimoto E, Yamamoto K, Kodama K, Taniai M, Torii N, Takaike H, Uchigata Y, Tokushige K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 47 ページ: E201-E209
  • DOI: 10.1111/hepr.12713.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Response to tolvaptan and its effect on prognosis in cirrhotic patients with ascites. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T, Yamamoto K, Kobayashi M, Ikarashi Y, Kodama K, Taniai M, Torii N, Hashimoto E, Tokushige K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12822.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Successful treatment of ascites using a Denver; peritoneovenous shunt in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and Budd-Chiari syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T, Hashimoto E, Ito T, Hara T, Ikarashi Y, Kodama K, Taniai M, Torii N, Yoshinaga K, Morita S, Takahashi Y, Tanaka J, Sakai S, Yamamoto M, Tokushige K.
  • 雑誌名: Intern. Med. 巻: 55 ページ: 2957-2963
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.7087
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of long-term tolvaptan therapy for decompensated liver cirrhosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T, Tokushige K, Hashimoto E, Ikarashi Y, Kodama K, Taniai M, Torii N, Shiratori K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46 ページ: E194-200
  • DOI: 10.1111/hepr.12547.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical Importance of Non-alcoholic Fatty Liver Diseases. Topics: IV. Relation of NAFLD with lifestyle-related disease including obesity, dyslipidemia and hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T.
  • 雑誌名: Nihon Naika Gakkai Zasshi. 巻: 105 ページ: 31-7
  • DOI: -
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 ページ: 586-96
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1.
  • 査読あり
• [学会発表] Risk factors of primary biliary cholangitis (PBC) recurrence after liver transplantation in female patients: A Japanese multicenter retrospective study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T, Egawa H, Hashimoto E, Tokushige K, Sakisaka S, Teramukai S, Sakabayashi S , Yamamoto M, Umeshita K , Uemoto S.
  • 学会等名: The 67th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
• [学会発表] 移植後の原発性胆汁性肝硬変再発におけるリスク因子の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小木曽智美、江川裕人、徳重克年.
  • 学会等名: 第24回日本消化器関連学会週間 (JDDW)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [学会発表] 肝・腎移植後のC型肝炎治療経過の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小木曽智美、五十嵐悠一、児玉和久、谷合麻紀子、鳥居信之、橋本悦子、徳重克年、江川裕人、山本雅一
  • 学会等名: 第34回日本肝移植研究会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
• [学会発表] NASH発症・進展に関する遺伝的バックグランドの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小木曽智美、橋本悦子、徳重克年.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 腎移植後C型肝炎ウイルスに対するインターフェロンフリー治療の有効性と安全性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小木曽智美、橋本悦子、五十嵐悠一、児玉和久、谷合麻紀子、鳥居信之、徳重克年
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23